167569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidrofuranóz-származékok előállítására
19 167569 20 cikloalifás-alifás, aromás, aralifás, heterociklusos vagy heterociklusos-alifás karbon- vagy szulfonsavak, például ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, maiéin-, fenilecet-, benzoe-, 4-aminobenzoe-, antranil-, 4-hidroxibenzoe-, szalicil-, aminoszalicil-, embonvagy nikotinsav, valamint metánszulfon-, etánszulfon-, 2-hidroxietánszulfon-, etilénszulfon-, benzolszulfon-, p-toluolszulfon-, naftalinszulfon-, szulfanilvagy ciklohexilszulfaminsav. .A megfelelő sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a bázisos csoportokat tartalmazó szabad vegyületeket a savakkal vagy a megfelelő anioncserélőkkel kezeljük. Mivel az új vegyületek szabad formái és sói között igen szoros kapcsolat áll fenn, ezért az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek vagy a sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők. Az új vegyületeket előállíthatjuk izomerkeverékek, így racemátok vagy diasztereomerkeverékek, vagy a tiszta izomerek, így optikailag aktív komponensek alakjában. Az izomerkeverékek szétválasztását a tiszta izomerekre önmagában ismert módon végezhetjük. A racemátok például diasztereomer sóik fizikai-kémiai különbözősége, így különböző oldhatóságuk alapján, vagy valamely optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, vagy kromatográfiásan, főképpen vékonyrétegkromatográfiával az optikailag aktív antipódokra szétválaszthatok. Ennek során előnyösen a farmakológiásan hatásosabb vagy kevésbé toxikus tiszta izomert izoláljuk, főképpen a hatásosabb vagy kevésbé toxikus aktív antipódokat. A fent leírt eljárásokat önmagában ismert módon végezzük, hígító- vagy oldószer nélkül, vagy előnyösen hígító- vagy oldószer jelenlétében, ha szükséges hűtés vagy melegítés közben, magasabb nyomáson és/vagy inersgáz-, így nitrogénatmoszférában. Emellett a molekulában levő összes szubsztituensre való tekintettel, ha szükséges, főképpen a könnyen hidrolizálható O-acilgyökök jelenlétében különösen enyhe reakciókörülményeket, így rövid reakcióidőket, enyhén savas vagy bázisos szereket kisebb koncentrációban, sztöchiometrikus mennyiségi viszonyokat, megfelelő katalizátort, oldószert, hőmérsékleti és/vagy nyomáskörülményeket alkalmazunk. A kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű anhidrofuranóz-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkenilgyök, fenilalkilgyök, ahol az alkil-rész 1-3 szénatomos, vagy acilgyök és -A-O- a -CH-OR5 -CH2 -0-vagy -CH(CH2 OR 6 )-0- általános képletű gyök, ahol R5 , illetve R 6 jelentése az R 2 -re megadott, vagy ahol az R2 , R 3 és R 5 , illetve R 6 gyökök közül kettő együtt ilidéngyököt képez. Előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek a fentiekben kiemelt vegyületcsoportokba tartozó, vagy egyenként kiemelt anhidrofuranóz-származékokat tartalmazzák. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az aktívanyagnak előnyösen hatásos mennyiségét tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, a gyógyászatban használható, enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő hordozóanyagokkal keverve. A gyógyszerek előállításához olyan hordozóanyagok jönnek számításba, amelyek az anhidröfuranóz-származékokkal nem reagálnak, így víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelinek és más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk tabletta, drazsé, kapszula, kúp, krém, kenőcs vagy oldatok formájában, folyékony alakban (például elixír vagy szirup) és szuszpenzió vagy emulzió alakjában. A. gyógyszerkészítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy pufferokat tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben más, gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási vagy drazsírozó eljárásokkal állíthatjuk elő. A készítmények körülbelül 0,1—75%, előnyösen körülbelül 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekkel melegvérűek kezelhetők fibrinolitikus, trombolitikus és/vagy gyulladásgátló hatás elérése céljából. A napi dózis körülbelül 70 kg súlyú melegvérűnél körülbelül 50-500 mg/nap, előnyösen 100—300 mg/nap. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példák részletesen szemléltetik. 45 1. példa 150 ml abszolút toluolban oldott 34,8 g (0,0652 mól) l,2-di-0-acetil-3,5,6-tri-0-benzil-D-glükofuranózhoz 10 C°-on keverés közben 20 ml 50 abszolút diklóretánban oldott 4,7 g (2,14 ml) (0,0181 mól) óntetrakloridot csepegtetünk. Körülbelül 20 C°-on végzett 3 órás keverés után a vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, ciklohexán-etilacetát, 2 :1) az l,2-di-0-acetil-3,5,6-tri-0-benziljS -a-D-glükofuranóznak csak a nyomai mutathatók ki. Az oldatot erélyes keverés közben telített nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük, éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűrősegédanyaggal szűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumig szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó szirupot petroléterrel kétszer extraháljuk, és a maradékot 0,01 torr nyomásnál szárítjuk. A petroléteres extraktumot csökkentett nyomáson szilárd sziruppá 65 koncentráljuk, és ezt hexánnal kétszer extraháljuk, így kapjuk a 2-0-acetil-l,6-anhidro-3,5-di-0-benzil-j3-10
