167563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[1-(komega-fenil- alkil)-4-piperidil]-N-(alfa-piridil)-karbonsavamidok előállítására

167563 3 ciós sókká alakíthatók. A sóképzésre alkalmas savak például ásványi savak - sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav - vagy szerves savak — ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kaprqnsav, dekánsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, p-hidroxi-benzoesav, aszkorbinsav, 8-klór-teofillin. metánszulfonsav, • etánfoszfonsav és mások. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik a központi idegrendszerre gyógyászatilag hasznosítható hatást fejtenek ki. Erős érzéstelenítő hatásúak, és emellett a morfinhoz hasonló mérgezési jelenségek - légszomj, szőrmeredés -gyakorlatilag nem észlelhetők. Az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A perorális adag 10-300 mg, előnyösen 50-150 mg, a parenterális adag célszerűen 30-100 mg. Az I általános képletű vegyületek, illetve savaddíciós sóik más fájdalomcsillapító szerekkel vagy egyéb hatóanyagokkal például idegcsillapítókkal, nyugtatókkal, altatószerekkel vagy neuroíeptikumokkal kombinálhatók. Alkalmas gyógyszerformák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy porok. Ezek előállítására a szokásos hordozó-, szétesést elősegítő-, csúsztató- vagy depóhatást előidéző anyagokat használhatjuk. Az alábbi példák részletesebben szemléltetik a találmány tárgyát, korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti értékek Celsius-fokban értendők. 1. példa 4-[N-(a-piridil)-N-(etoxikarbonil)-amino]-l-fenetil-piperidin-hidroklorid (a) eljárásváltozat 2,81 g (0,01 mól) 4-(a-piridil-amino)-l-fenetil-piperidint 15 ml kloroform és 2 ml piridin elegyében 5,36 g (0,05 mól) klórhangyasav-etilészterrel 24 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az oldatot 50 ml tömény vizes ammóniaoldat hozzáadása közben 500 g jégre öntjük. A keveréket ötször 50-50 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, leszívatjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml etanolban oldjuk, az oldatot 2 ml 5 N etanolos hidrogénkloriddal gyengén megsavanyítjuk, és óvatosan étert adunk hozzá. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 64,2%. Olvadáspontja: 183-186°. Az ehhez a reakcióhoz szükséges 4-(a-piridil-amino)-l-fenetil-piperidint a következőképpen állítjuk elő: a) 4-(a-Piridil-amino)-l-benzil-piperidin 79,2 g (65,6 ml) (0,7 mól) 2-klórpiridint, 380,4 g 4-amino-l-benzil-piperidint (2 mól) és 45,9 g (0,75 g-atom) rézport 20 órán át 180°-on keverünk. Lehűlés után a sötét színű olajat 750 ml 6 N sósavban oldjuk, 50 g aktív szénnel keverjük, rövid ideig melegítjük, és 20 g kovaföldön át leszívatjuk. Az oldatot lehűtjük, és 30%-os vizes nátriumhidr-5 oxid-oldattal pH4,5-5-re állítjuk be. Ezt az oldatot háromszor 100—100 ml metilénkloriddal kirázzuk (2. fázis). A vizes fázis (1. fázis) pH-ját 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, és az oldatot négyszer 150—150 ml éterrel 10 kirázzuk. Ezt az éteres 3. fázist vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk, és bepároljuk. A két vizes fázist (4. fázis) a 4-amino-piperidin visszanyerésére félretesszük. Az éteres fázisból (3. fázis) 127 g nyers maradékot kapunk, olvadáspontja 90—100°. 15 Ezt egyszer petroléterbó'l (fp. 80-100 ) átkristályosítva 78,3 g (55,7%) cím szerinti anyagot kapunk. Olvadáspontja 106-107°. 20 A kiindulási vegyületek visszanyerése A szerves fázist (metilénkloridos 2. fázis), vízzel mosva, szárítva, és bepárolva 20 g klórpiridint kapunk vissza. 25 A vizes fázist (4. fázis) káliumhidroxiddal telítjük. Eközben át nem alakult 4-amino-l-benzil-piperidin kiválik, és elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal ismét kirázzuk. Az olajszerű 30 aminopiperidint a metilénkloriddal egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot nagyvákuumban, szilárd káliumhidroxidról ledesztilláljuk. 288 g kiindulási 4-amino-l-benzil-piperidint kapunk vissza, ami körülbelül a kezdeti anyagmennyiség 60%-ának 35 felel meg. Forráspontja 0,2 Torr nyomáson 96-100°. b) 4-(a-Piridil-amino)-piperidin 26,7 g (0,1 mól) 4-(a-piridil-amino)-l-benzil-piperidint 500 ml etanolban oldunk, 5g 10%-os palládium-szénnel keverjük, és 5 atm nyomáson, 60 -on debenzilezzük. A katalizátor leszívatása után az oldatot bepároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 19,5 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 158-161°. c) 4-(a-Piridil-amino)-l-fenetil-piperidin-hidroklorid 1,77 g (0,01 mól) 4-(a-piridil-amino)-piperidint 55 2,04 g (0,011 mól) 2-fenil-etilbromiddal és 1,26 (0,015 mól) nátriumhídrogénkarbonáttal 25 ml 3 :1 arányú tetrahidrofurán-dimetilformamid-elegyben 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után az oldatot bepároljuk, és kloroform-60 mai többször kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel ötször kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml etanolban oldjuk, és 2 ml 5 N etanolos hidrogénkloridot, valamint étert adunk hozzá. 2,3 g (72,3%) cím szerinti vegyület 65 kristályosodik ki. Olvadáspontja 223-225°. 2