167563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[1-(komega-fenil- alkil)-4-piperidil]-N-(alfa-piridil)-karbonsavamidok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VIII. 17. (BO-1516) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1973. VIII. 20. (P 23 41 965.0) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1976. XI. 30. 167563 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 57/00 Feltalálók: Dr. Langbein Adolf vegyész, dr. Merz Herbert vegyész, Ingelheim am Rhein, dr. Walther Gerhard vegyész, dr. Stockhaus Klaus orvos, Bingen am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn cég, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás N-[ 1-(CJ -fenil-alkil)-4-piperidil]-N-(a-piridil)-karbonsavamidok előállítására I 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új N-[l-(co-fenil-alkil)-4-piperidil]-N-(a-piridil)-karbonsavamidok és savaddíciós sóik előállítására. Ebben a képletben R 1-3 szénatomos alkil-, 1 vagy 2 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoportot jelent, és n értéke 2, 3 vagy 4. Az M 2430 számú francia gyógyszerszabadalmi leírásból ismertek erős érzéstelenítő hatású 4-(fenil-amino)-piperidin-származékok. Egyikük, az N-(l-fenetil-4-piperidil)-propionanilid („fentanil") 1963 óta morfinerősségű érzéstelenítőszerként van forgalomban. Ez a vegyület jelentős szerepet játszik ma többek között az l-/l-[3-(p-fluor-benzoil)-propil]-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil/-2-benzimidazolinon („droperidol") neuroleptikummal kombinálva a neuroleptikus érzéstelenítésben. A fentanil azonban, mint igen erős morfinhoz hasonló érzéstelenítőszer, jelentős mértékben szenvedéllyé válhat. Célunk tehát az volt, hogy olyan vegyületeket találjunk, amelyek érzéstelenítő hatása hasonlóan erős, azonban nincs szenvedélyt kiváltó természetük. Az I általános képletű vegyületek a következő eljárásváltozatok szerint állíthatók elő: a) Egy II általános képletű l-fenilalkil-4-(a-piridil-amino)-piperidin-származékot - ebben a képletben n a fenti jelentésű - egy III általános képletű acilező-szerrel acilezünk — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és X halogénatomot vagy RCOO-általános képletű csoportot jelent -. 10 15 20 25 30 A reakciót rendszerint egy nem hidrolizáló szerves oldószerben, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. A hőmérséklet széles határok között változtatható, és rendszerint szobahőmérséklettől a reakciókeverék forráspontjáig terjed. b) Egy IV általános képletű N-(4-piperidil)-N-(a-piridil)-karbonsavamidot - ebben a képletben R a fenti jelentésű - egy V általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk - ebben a képletben n a fenti jelentésű, és Y halogénatomot vagy arilszulfoniloxivagy alkilszulfoniloxi-csoportot jelent. Az alkilezést az alkilezőszer számított mennyiségével vagy kis feleslegével végezzük. Célszerűen savmegkötőszer jelenlétében alkilezünk, és célszerűen iners oldószert vagy oldószerelegyet alkalmazunk. A reakció hőmérséklete széles határok között változható. Előnyös a 0 C° és az oldószer vagy oldószerelegy forráspontja közötti hőmérséklet. A kiindulási vegyületek előállításánál ce-klór-piridint rézpor jelenlétében 4-amino-l-benzil-piperidinnel reagáltatva VI képletű 4-(a-piridil-amino)-l-benzil-piperidint kapunk. A VI képletű vegyületet debenzilezzük, majd egy II általános képletű vegyületté alkilezzük. A IV általános képletű vegyületeket a VI képletű vegyületek acilezésével és a reakciótermék debenzilezésével állíthatjuk elő. Az I általános képletű N-[l-(6o-fenil-alkil)-piperidil-4]-N-(a-piridil)-karbonsavamidok bázisok, és a szokásos módon fiziológiailag elviselhető savaddí-167563