167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
167560 „ 19 20 14. példa A7-[D-(-)-a-amino-a-(p-hidroxifenii)-acetamido]-3-[S-( 1 ,,2,3-triazol-S-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása 5 150 ml metilénkloridban 16 g (0,05 mól) 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3rcefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd keverés közben 13,5 ml (0,092 mól) trietilamint, 15 ml (0,118 mól) N,N-di- "> metil-anilint és 7 C° és 15 C° közötti hőmérsékleten 19,1 ml (0,15 mól) trimetil-klórszilánt adunk a szuszpenzióhoz. 15 percen át hűtjük a reakcióelegyet, majd 25 percen át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk, amiután 5 C° hőmér- 15 sékletre hűtjük és 0,061 mól D-(—)-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetilklorid-hidrogénkloridot adunk hozzá. 1 órán át 10 C° és 12C° közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 150 ml vizet adunk hozzá. 15 percen át keverjük, 20 szűrjük, a vizes fázist elkülönítjük, pH-ját 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 2-re állítjuk be, 10 g Darco KB aktív szenet adunk hozzá, 15 percen át keverjük, végül szűrjük. A szűrletként kapott halványsárga színű oldathoz 150 ml étert adunk, 25 majd pH-ját erőteljes keverés közben 20%-os nátriumhidroxid oldattal 4-re állítjuk be. Elkülönítjük a vizes fázist, szűrjük, a szűrlethez 50 ml acetonitrilt adunk. Ha az elegyet tartalmazó edény falát kapargáljuk, vagy „beoltjuk" az oldatot, 30 kristályosítási folyamat indul meg, aminek a végén szilárd halmazállapotú 7-[D-(-)-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]•3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 15. példa A 9. példában megadott eljárással előállított „A-termék" az infravörös abszorpciós spektrosz- 40 kópiás vizsgálatok szerint nem tiszta 7-amino-3--(l,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsav, hanem több vegyület, köztük a 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav 45 keveréke. Ez utóbbi vegyület elkülönítésére a következőképpen járunk el. Az „A-termék" 9,7 g-ját 100 ml etilacetát és 100 ml víz elegyében szuszpendáljuk. Keverjük és hűtjük a szuszpenziót, pH-ját 2 n nátriumhidroxid 50 oldattal 8,5-re állítjuk be. Elkülönítjük a vizes fázist, az etilacetátos oldatot 25 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. 200 ml etilacetátot adunk az egyesített vizes fázishoz, majd 42,5%-os foszforsawal 2-re állítjuk 55 be az elegy pH-ját. Szűréssel eltávolítjuk az interfázisban levő csapadékot, a szűrletből elkülönítjük az etilacetátos fázist. Megismételjük az extrakciót, az egyesített etilacetátos extraktumot nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. 60 Desztillációs maradékként 4,27 g habos terméket kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma szerint 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-oí-(p-hídroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tio- 65 metil)-3-cefém-4-karbonsav. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint jelen van D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-ecetsavis. 100 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk a terméket és 100 ml etilacetátot adunk hozzá. 42,5%-os foszforsawal 2-re állítjuk be az elegy pH-ját. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként sűrű szirupos terméket kapunk. Ezt 20 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot cseppenként, keverés közben 1000 ml ciklohexánhoz adjuk, elkülönítjük a kivált csapadékot, így 3,5 g súlyú terméket kapunk. A termék a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint kiindulási aminosavat nem tartalmaz. 80 ml 98-100%-os hangyasavban 3,5 g 7-[D-a-terc-butoxi-karb onilamino-o:-(p-hidroxifenil)-aceta mi d o ] - 3 -(1,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsavat oldunk, majd két órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután vízlégszivattyúval előállított csökkentett nyomású térben desztillálva (legfeljebb 40 C° hőmérsékletű fürdő) eltávolítjuk a hangyasavat, végül 30 ml toluollal háromszor azeotrop desztillációt végzünk. A desztillációs maradékként kapott terméket egy éjszakán át erősen csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk. A szárítás után 3,5 g habos anyagot kapunk. Víz és metanol 8:2 arányú elegyének 300 ml-ében 3,5 g, a fenti eljárással kapott habos terméket oldunk. A nem oldódó kevés szilárd halmazállapotú anyag (0,3 g) eltávolítására szűrjük az oldatot, a szűrlethez 700 mg Darco KB aktív szenet adunk, diatomaföldből (Celite) készített szűrőágyon szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet fagyasztva szárítva 0,9 g nyers 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometü)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék kristályosítására az alábbiak szerint járunk el. 6 ml 99%-os metanolban 0,2 g nyersterméket szuszpendálunk, a szuszpenziót felforraljuk. A forrás megindulásakor azonnal abbahagyjuk a melegítést, az olvadékot pedig „beoltjuk", ekkor az kikristályosodik. Ilyen módon 0,400 g nyerstermékből 0,211 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenii)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Ezt 56 C° hőmérsékleten, 0,1 Hgmm nyomáson, foszforpentoxid jelenlétében 20 órán át szárítjuk, olvadáspont: 200 C° (bomlik). Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós spektrumával és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. A mágneses magrezonancia spektrum 1/3 mól metilalkohol jelenlétére utal. Elemanalízis Ci8 H 18 N 6 0 5 S 2 • H 2 0 • 1/3 CH 3 OH-ra: számított: C = 44,83%, H = 4,38%, N = 17,10%, S = 13,09%, mért: G = 43,97%, H = 4,36%, N = 15,84%, S = 6,18%. 10
