167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
21 167560 22 16. példa A. A 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása Száraz üvegedényben lévő 200 ml vízmentes metilénkloridban 12,0 g (38,0 mM) 7-amino-3--(1,2,3-triazol-5-ü-tiometif)-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd 17 ml 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszüazánt (81,8 mM) adunk a szuszpenzióhoz. Visszacsepegő hűtő alkalmazása melett addig keverjük és melegítjük a reakcióelegyet, míg átlátszó oldatot nem kapunk (2 óra), ezután további egy órán át folytatjuk a keverést és a forralást. Ezután desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékként kapott olajos terméket egy éjszakán át, szobahőmérsékleten, erősen csökkentett nyomású térben szárítjuk. A kapott habos terméket 170 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot további felhasználás előtt 0 C° hőmérsékletre hűtjük. 10 15 20 25 290 ml tetrahidrofuránban 8,8 g (33 mM) D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(4-hidroxifenil)-e cetsavat oldunk, az oldatot keverés közben -20 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután 3,2 g N-metil-morfolint, majd 4,6 g klórhángyasav-izobutilésztert adunk az oldathoz oly módon, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék —10 C° fölé. Ezután 20 percen át —1.2 C° és -15 Cc közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután -20 C° hőmérsékletre hűtjük, és az előzőekben előállított, szililszármazékot tartalmazó oldatot egy adagban hozzáöntjük. Eközben az elegy hőmérséklete —12C°-ra emelkedik. A külső hűtést mindaddig megszüntetjük, míg az elegy hőmérséklete 0 C°-ra emelkedik. Ekkor jégfürdőbe mártjuk a reakcióelegyet tartalmazó edényt, és 2 C° és 3 C° közötti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk a keverést. Ezután a keverést 1 órán át külső hűtés nélkül folytatjuk, miközben az elegy hőmérséklete 20 C°-ra emelkedik. Ekkor 60 ml metanolt adunk hozzá és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Gömblombikba öntjük az elegyet és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékot 500 ml etilacetátban szuszpendáljuk és 3x150 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük 50 és etilacetáttal mossuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítés után nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 5,11 g súlyú terméket kapunk. A nátriumhidrogénkarbonátos oldatot felülréte- 5S gezzük etilacetáttal, az elegy pH-ját 42,5%-os foszforsawal 2-re állítjuk be. Az interfázisban összegyűlt szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük. Elkülönítjük az etilacetátos fázist, a vizes fázist pedig vízzel extraháljuk. Egyesítjük az 6< * etilacetátos oldatokat, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztillációval 200 ml térfogatúra töményítjük. A sűrítményt cseppenként, keverés közben 2000 ml ciklohexánhoz adjuk, miközben csapadék válik ki az oldatból. Ezt szűréssel elkülönítjük, 65 30 35 40 45 ciklohexánnal mossuk és levegőn szárítjuk, amikor 6,55 g 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. B. A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidoj-S-O^.S-triazol-S-il-tiornetii)-3-cefém-4-karbonsav előállítása: 175 ml 98—100%-os vízmentes hangyasavban 6,5 g (ll,55mM) 7-[D-a-terc-butoxi-karbomlamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat oldunk, majd 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desztillálva 125 ml oldószert eltávolítunk, amiután borostyánkőszínű olajos terméket kapunk. Ezt 70 ml toluollal, csökkentett nyomáson háromszor azeotrop-desztillációnak vetjük alá. A desztillációs maradékot víz és metanol 80 : 20 arányú elegyének 700 ml-ében szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0,5 órán át keverjük, mialatt a csapadék legnagyobb része feloldódik. Szűrés után 1,5 g Darco KB aktív szenet adunk a szűrlethez és 20 percen át keverjük a szuszpenziót. Celit szűrési segédanyag jelenlétében szűréssel eltávolítjuk a szenet. A szűrletet 8 gömblombikba osztjuk szét és fagyasztva szárítjuk. A liofilizált anyag súlya 2,415 g. Ezt a 15. példában megadott eljárással 0,200 g-onként kikristályosítjuk, amikor összesen 0,923 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület a mágneses magrezonancia spektroszkópiás vizsgálat szerint 1/3 mól metilalkoholt tartalmaz. Elemanalízis C18 H 18 N 6 O s S 2 • H 2 0- l/3CH 3 OH-ra: számított: C =44,83%, H = 4,38%, N = 17,10%, S = 13,09%, mért: C = 45,77%, H = 4,44%, 44,36%, 4,34%, N = 16,61%, S = 13,01%, 16,52%, 13,01%. 17. példa A. A 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3--triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása: A 16. példában a szililészter előállítására megadott eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 31,10 g 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavból és 44,7 ml 1,1,1,3,3,3--hexametil-diszilánból, illetve a vegyes anhidrid előállítására 23,2 g D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-ecetsavból, 8,42 g N-metil-morfolinból és 12,1 g klórhangyasavas-izobutilészterből indulunk ki. Ily módon összesen 13,8 g 7-[D-a-terc-b ut oxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3 -(1,2,3 -triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-kar bonsavat kapunk. 11
