167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

17 167560 18 11. példa A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav 5 előállítása 1400 ml diklórmetánban szuszpendált 93,9 g (0,3 mól) 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil>3-cefém-4-karbonsavhoz keverés közben 81 ml 10 (0,58 mól) trietilamint, majd 50 ml (0,39 mól) N,N-dimetil-anilint adunk. 12 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet és 15 perc alatt 76,2 ml (0,6 mól) trimetil-klórszüánt adunk hozzá. További 15 perc alatt lassan felforraljuk az elegyet és 45 15 percen át visszacsepegő hűtő alatt folytatjuk a forralást. A kapott, majdnem teljesen átlátszó oldatot 5 C° hőmérsékletre hűtjük, majd részletekben, 30 perc alatt 0,354 mól D-(-)-a:-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetilklorid-hidrogénkloridot adunk 20 hozzá. 1 órán át 5 C° hőmérsékleten és 1 órán át jégfürdő nélkül (legfeljebb 18 C° hőmérsékleten) keverjük a reakcióelegyet. Ezután erőteljes keverés közben 1 liter vizet adunk hozzá és pH-ját 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal óvatosan 2,2-re 25 állítjuk be. Elkülönítjük a vizes fázist, a diklórmetános fázist és a gumiszerű csapadékot kidobjuk. 1 liter éterrel kialakított réteg alatt, erőteljes keverés közben 2-re állítjuk be az oldat pH-ját. Elkülönítjük a vizes fázist, 15 percen át 30 20 g Darco KB aktív szénnel keverjük, szűrjük, a szűrlet pH-ját 1 liter friss éteres réteg alatt 4-re állítjuk be. „Beoltjuk" az oldatot, 1 órán át tartó, 20 C hőmérsékleten végzett keverés után szűréssel elkülönítjük a kristályos terméket, amit ezután 35 vízzel, majd acetonnal mosunk és levegőn szárítunk. Csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében kivitelezett szárítás után szilárd halmazállapotú 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-[S<l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3- 40 -cefém-4-karbonsavat kapunk. -3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-ceférn-4-karbonsavat adunk hozzá. 45 percen át 0 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 15 perc alatt nátriumkloriddal (fölös mennyiségű nátriumklorid) telítjük. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist (felső), 40 ml vizet adunk hozzá, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson, 20 C° hőmérsékleten 50 ml térfogatúra töményítjük. 70 ml metil-izobutilketont és 8 ml 90%-os hangyasavat adunk a sűrítményhez, összerázzuk az elegyet, majd 3 órán át 0 C° hőmérsékleten keverjük. Elkülönítjük a vizes fázist, 70 ml friss metil-izobutilketont adunk hozzá, majd 30 percen át 0 C° hőmérsékletén keverjük, ezután ismét elkülönítjük a vizes oldatot. Ezt csökkentett nyomáson, 20 C° hőmérsékleten addig desztilláljuk, míg közel száraz desztillációs maradékot kapunk. Ezt az olajos terméket acetonitril adagolásával megszilárdítjuk. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú terméket, levegőn szárítjuk, a szárítást 14 órán át csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében folytatjuk, amikor szilárd halmazállapotú 7-[D-a-aminö-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-[S-(l,2,3-triazol-á-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított termék szennyezőanyagokat tartalmaz. Ezek eltávolítására a terméket 25 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrlet pH-ját 40%-os foszforsawal 1,5-re állítjuk be, 1 g Darco KB színtelenítő hatású aktív szenet adunk hozzá, 10 percen át keverjük, diatomaföldből (Dicalite) készült szűrőágyon szűrjük és a szűrlet pH-ját szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal 3,5-re állítjuk be. Ezután körülbelül 15 ml térfogatúra töményítjük az átlátszó fehér színű oldatot, a kivált fehér színű csapadékot szűréssel elkülönítjük és levegőn, majd csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk, Az így kapott amorf, vízben oldódó 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-- [ S -(1,2,3 -triazol-5-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav szennyezőanyagoktól mentes. 12. példa A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ]-3-[S-( 1,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása 45 50 13. példa A 7-[D-(a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido)]-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó előállítása 50 ml acetonitrilben 0,02 mól nátrium-D-a-(l-karbometoxi-propen-2-il)-amino-p-hidroxifenilacetátot szuszpendálunk, majd keverés közben 2 csepp N,N-dimetil-benzilamint adunk a szuszpenzióhoz. Ezután -10 C° hőmérsékletre hűtjük és keverjük, mialatt 2,14 g (0,02 mól) klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. 20 percen át —10 C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd keverés közben, egy adagban 6,26 g (0,02 mól), 2,8 ml (0,02 mól) trietilamin, 40 ml acetonitril és 40 ml víz 0 C° hőmérsékletre előhűtött elegyében oldott 7-amino-55 60 65 Vízben ikerionos alakban létező, 0,8 mM mennyiségű 7-[D-(«-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido)]-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il)-tiometil]-3-céfém-4-karbonsavat szuszpendálunk, és keverés közben, szobahőmérsékleten addig adunk a szuszpenzióhoz 1 n vizes nátriumhidroxid oldatot, míg átlátszó oldatot kapunk (pH 10,8). Ezt az oldatot, azonnal liofilizáljuk, így szilárd halmazállapotú nyers 7-[D-(a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ) ] - 3 - [ S -(1,2,3-triazol-5-il)-tiometil]- 3-cefém-4-karbonsavas nátriumsót kapunk. 9