167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására
15 167560 16 extraktumot vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz Skellysolve B-t adunk, amikor szilárd termékként 10,4 g (kitermelés 78,5%) D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-ecetsavat kapunk. 9. példa A [7-D-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4- karbonsav előállítása 100 ml vízmentes metilénkloridban 6,0 g (19 mM) 7-arnino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd 8,5 ml (40,9 mM) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt adunk hozzá. 4 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett keverjük és melegítjük a reakcióelegyet, amiután átlátszó oldatot kapunk. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot egy éjszakán át szobahőmérsékleten és erősen csökkentett nyomású térben tartjuk. Az így kapott habos maradékot 85 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és mielőtt a következő reakciólépésben fel használjuk, -15 C° hőmérsékletre hűtjük. 145 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,4 g (16,5 mM) D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(4-hidroxifenil)-ecetsavat oldunk, az oldatot keverés közben —20 C° hőmérsékletre hűtjük. 1,6 g (16 mM) N-metilmorfolint és klórhangyasavas izobutilésztert -20 C° hőmérsékletre hűtünk. A D-a-terc-butoxi-karbonüamino-a-(4-hidroxifenil^ecetsavat tartalmazó oldathoz, olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne érje el a -10C°-ot, hozzáadjuk először az 1,6 g (16 mM) N-metil-morfolint, majd 2,3 g (16,8 mM) klórhangyasavas-izobutilésztert. Az így kapott reakcióelegyet 20 percen át -12 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután -20 C° hőmérsékletre hűtjük és egy adagban hozzáadjuk a tetrahidrofuránban oldott szililezett 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérséklete -12C°-ra emelkedik. A külső hűtést megszakítjuk, míg a reakcióelegy hőmérséklete el nem éri a 0 C°-ot. Ekkor jeges vízfürdőbe helyezzük a reakcióedényt, és 3 órán át 2-3 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A keverést ezután egy órán át külső hűtés nélkül folytatjuk, mialatt a reakcióelegy hőmérséklete 20 C°-ot ér el. 30 ml metanolt adunk az elegyhez és a keverést 15 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot 300 ml etilacetátban • szuszpendáljuk. Szűrjük a szuszpenziót, a 11,8 g súlyú szűrési maradékot (A-termék) eltesszük, és a későbbiekben (9. példa) felhasználjuk. Az etilacetátos szűrletet háromszor 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az egyesített nátriumhidrogénkarbonátos extraktumot jégfürdőben lehűtjük, etilacetátot adunk hozzá és SH-ját 42,5%-os foszforsavval 2,5-re állítjuk be. »sszerázás után elkülönítjük a két fázist. Az 5 etilacetátos oldatot nátriumszulfáttal vízmentesítjük és 15-20 ml térfogatú desztillációs maradékig desztilláljuk. Ezt az oldatot keverés közben körülbelül 400 ml, Erlenmeyer-lombikban levő ciklohexánhoz csepegtetjük. Féi órán át keverjük 10 az elegyet, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és levegőn szárítjuk, amikor 1,75 g 7-[D-a-terc-b u t oxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 10. példa A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenií)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-20 -cefém-4-karbonsav előállítása 20 ml jéghideg trifluorecetsavban keverés közben 1,55 g (2,75 mM) 7-[D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-tríazol-5-il-tio-25 metil)-3-cefém-4-karbonsavat adunk. A keverést 15 percen át hűtés közben, majd 5 percen át hűtés nélkül folytatjuk. Ezután keverés közben Skellysolve B és éter 2 :1 arányú elegyének 300 ml-ébe öntjük az oldatot. A kivált csapadékot szűréssel 30 elkülönítjük. Az így kapott szilárd halmazállapotú terméket erőteljes keverés közben 40 ml toluol és 120 ml víz elegyében szuszpendált 40 ml LA-1 acetát-alakú gyantához (toluolban) adjuk. Három órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. 35 Elkülönítjük a vizes fázist, a toluolos fázist 40 ml vízzel mossuk. Háromszor toluollal, majd ötször éterrel extraháljuk az egyesített vizes oldatot. Ezután fagyasztva szárítjuk az oldatot, amikor 0,76 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetarnido]-3-40 -(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrosz-45 kópiával (100 mHz) bizonyítjuk. Az LA-1 gyanta szekunder aminők keveréke, ahol mindegyik szekunder amin egy XXI általános képletű vegyületet, ahol a XXI általános képletben 50 R1 , R 2 és R 3 egy szabad vegyértékkötéssel rendelkező alifás szénhidrogéncsoport és ahol R1 , R2 és R 3 összesen 11—14 szénatomot tartalmaz. A szekunder aminők ezen, a következő példákban helyenként „2. számú folyékony aminkeverék"-nek 55 nevezett keveréke egy átlátszó, borostyánkősárga színű, a következő fizikai tulajdonságokkal rendelkező folyadék: Viszkozitás 25 C°-on: 70 cpd, Fajsúly 20 C°-on: 0,826, 60 Törésmutató 25 C°-on: 1,4554, Desztilláció 10 Hgmm nyomáson: legfeljebb 170 C°: 0,5% 170-220 C°: 3% 220-230 C°: 90% « több mint 230 C°: 6,5%. 8
