167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

7 167560 8 Takahashi és munkatársai, J. Am. Chem. Soc, 94 (11), 4035-4037 (1972) és Nara és munkatársai J. Antibiotics (Japan) 24 (5), 321-323 (1971). Az eljárás során biztosítandó reakciófeltételek, például a hőmérséklet, oldószer, reakcióidő stb. a használt acilezési módszertől függnek, és a szakemberek körében jól ismertek. A reakcióelegyhez"* általában hozzáadunk egy szerves amint, például trietilamint, N,N-dimetil-anilint, etil-piperidint, 2,6-lutidint vagy kinolint, amely proton-akceptorként vagy sóképző vegyületként játszik szerepet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a hasonló cefalosporinok elkülönítésekor szokásosan használt bármely módszerrel elkülöníthetjük. A terméket elkülöníthetjük semleges molekulaként, bár ez valószínűleg mint kettős-ion létezik, vagy sóként. A megfelelő gyógyászati szempontból elfogadható karbonsavas vagy savaddíctós sót ismert eljárásokkal, például a sav és egy megfelelő bázis vagy sav reagáltatásával állítjuk elő. Az acilezési reakcióval előállított terméket, az amino-védőcsoport hasítása előtt vagy után, ismert eljárásokkal alakítjuk át egy másik, megfelelő I képletű vegyületté. így az I képletű savat vagy sót ismert eljárásokkal átalakíthatjuk a megfelelő könnyen hasítható észter-származékká vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá. Hasonlóképpen, az I képletű vegyület könnyen hasítható észtercsoporttal észterezett származékát, vagy ennek egy sóját szabad savvá vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakíthatjuk oly módon, hogy az észtercsoportot például vizes vagy enzimatikus hidrolízissel (emberi vagy állati szérummal), vagy savas vagy alkalikus hidrolízissel, vagy katalitikus hidrogénezéssel, vagy például a 3 284 451 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, azaz nátrium-tiofenoxiddal kivitelezett reakcióval eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az I képletű vegyület és ennek származékai előállítására úgy járunk el, hogy a 7-amino-cefalosporánsavat, vagy ennek egy sóját n-hidroxifenil-glicinnel, vagy ennek egy acilező származékával acilezzük, amikor az V képleten bemutatott 7-acilezett-cefalosporin kiindulási vegyületet kapjuk. Ezen kiindulási vegyület előállítására vonatkozóan még például a 3 489 752 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találunk módszereket. Az V képletű vegyületet, vagy szabad savként, vagy könnyen hasítható észter-származékként vagy sóként ezután a találmány szerinti eljárás értelmében egy VI képletű tiollal, vagy ennek egy sójával, előnyösen nátrium- vagy káliumsójával, reagáltatjuk. A reakciót előnyösen vizes oldatban, egy gyenge bázis, például nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet előnyösen legalább 50 C° hőmérsékletre melegítjük és nem reakcióképes, például nitrogénatmoszféra alatt tartjuk. A reakcióterméket adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. A fentiekben megadott, az I képletű vegyületek előállítására használt eljárás során kapott, szabad savként vagy sóként létező vegyületet átalakíthatjuk a megfelelő könnyen hasítható észterré vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójává, vagy másrészről, a könnyen hasítható észtercsoporttal 5 észterezett terméket vagy ennek sóját átalakíthatjuk szabad savvá vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóvá. Az I képletű vegyületek könnyen hasítható észtercsoporttal észterezett származékait köztes 10 termékként használjuk a szabad sav előállításakor. A pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil- és a metoxi-metilésztereket szintén használhatjuk hatásos baktériumellenes szerként, mivel orális adagoláskor ezek gyorsan aktív metabolitokká hidrolizálódnak. 15 Ezek az észterek azért érdekesek, mert orális adagoláskor a felszívódás mértéke különböző, és a hatásos baktériumellenes vegyület különböző koncentrációkban jelenik meg a vérben és a szövetekben. 20 A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatilag hatásos vegyületek vízben igen jól oldódnak, orális adagoláskor igen gyorsan felszívódnak, így a vérben viszonylag igen magas koncentrációban jelennek meg, és ez a szint 25 hosszabb időn át fennmarad, továbbá előnyösen használhatók hatásos antibakteriális szerként a szárnyasok, emlős állatok és az ember Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéses megbetegedéseinek kezelésére. A hatásos vegyüle-30 tekét előnyösen használhatjuk ezenkívül az állati tápokban tápkiegészítőszerként és a szarvasmarhák masztitiszének gyógyítására is. A találmány szerinti eljárással előállított gyógy-35 szereket olyan gyógyászati készítményekként szerelhetjük ki, amelyek a hatásos összetevőn kívül egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítóanyagot tartalmaznak. A vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A 40 gyógyászati készítményt előállíthatjuk szilárd alakban, például kapszulák, tabletták vagy drazsék, vagy folyékony alakban, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. 45 Az ember bakteriális fertőzéseinek kezelésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket testsúlykilogrammonként és naponta 5 mg és 200 mg közötti, előnyösen 5 mg és 20 mg közötti mennyiségben, adagonként, például naponta 50 3—4 alkalommal parenterálisan adagolhatjuk. Az adagolást a hatóanyagot például 125, 250 vagy 500 mg-os mennyiségben, megfelelő, élettani szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazó egységenként foganatosítjuk. 55 Ugy találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepő módon erős baktériumellenes hatással rendelkeznek, és ugyanakkor orális adagoláskor kitűnően felszívódnak. A cefalo-60 sporin molekula 7-amino-csoportjára szubsztituált p-hidroxifenil-glicin oldallánc és a 3-helyzetű l,2,3-triazol-5-il-tiometil-csoport bevitele a molekulában eredményezi a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem várt, igen előnyös 65 tulajdonságait. 4