167560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-amino-(P-hidroxifenil)-acetilamido-3-(1,2,3-triazol-5-IL-tiometil)-3-CEFEM-4-karbonsav-származékok előállítására

9 16756° 10 így a 2-fenilglicilklorid-hidrogénklorid igen előnyösen használható fel acilezőszerként a 2-fenilglícin-oldalláncot tartalmazó félszintetikus penicillinek és cefalosporinok előállításakor a 6-amino-penicillánsav vagy a 7-amino-penicillánsav 6- vagy 7-amino-csoportjának acilezésére. Abban az esetben, ha az irodalomban közölt eljárások szerint a reakciót a fenilgyűrűn hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-fenilglicinekkel végezzük, a terméket rossz kitermeléssel és kevéssé tisztán kapjuk meg. Az előállított vegyületek ezenkívül olyan fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy kristályosodási képességük alapján a szokásos penicillin- és cefalosporin-előállítási eljárások során előnyösen nem használhatók. A D-(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénklorid előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy 1. A D-(—)-2-(p-hidroxifenil)-glicint előnyös, gyakorlatilag vízmentes, nem reakcióképes szerves oldószerben, melegítés közben fölös mennyiségben jelenlevő foszgénnel reagáltatjuk, amikor a VIII képletű anhidrid oldatát kapjuk, 2. a nem reagált foszgént eltávolítjuk a reakcióelegyből, 3. a lehűtött reakcióelegyben fölös mennyiségű hidrogénkloridot buborékoltatunk át, majd 4. elkülönítjük a D-(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. A példák szemléltető jellegűek, a taMBmány oltalmi körét nem érintik. Az 1—7. példákban a kiindulási vegyületek előállítását ismertetjük. A „Skellysolve B" lényegében n-hexánból álló, 60-70 C° forráspontú petroléter-frakció. 1. példa A kálium-l,2,3-triazol-5-tiolát előállítása A szintézist a B reakcióegyenlet szerint, lényegében az irodalomban [Goerdler és Gnad, Chem. Ber., 99, 1618 (1966)] megadott eljárással végezzük, amikor a X és XI képletű vegyületek reakciója utána XII, majd a XIII képletű vegyületet kapjuk. Az 5-benzamido-l,2,3-tiadiazol előállítása 400 ml kereskedelmi minőségű vízmentes éterben 50,6 g (310 mM) benzoilizotiocianátot oldunk, majd 0 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt, erőteljes keverés közben cseppenként 310 mM, 453 ml éterben oldott (0,685 normál oldat) diazometánt adunk az oldathoz. Az adagolás befejeződése után 1 órán át 0 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, a kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így előállított 23,3 g súlyú nyerstermék olvadáspontja 232—257 C°. Goerdler szerint a tiszta anyag olvadáspontja 267 C°. Az anyalúgot csökkentett nyomáson desztillálva desztillációs maradékként további 2,1 g 5 terméket kapunk. Összkitermelés: 40%. Az l,2,3-triazol-5-tiol előállítása 80 ml (160 mM) 2n nátriumhidroxid oldatban 10 8,2 g (40 mM), a fentiekben ismertetett eljárással előállított benzamido-származékot oldunk, az oldatot 24 órán át nitrogénatmoszféra alatt, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután jégfűrdőben 0 C° hőmérsékletre hűtjük a reakció-15 elegyet és miközben folyamatosan nitrogént áramoltatunk át rajta, 26 ml tömény hidrogénkloridot adunk hozzá. A kivált benzoesavat szűréssel elkülönítjük, a szűrletet nátriumkloriddal telítjük és a kivált benzoesavat ismét kiszűrjük. A szűrletet 20 azonnal etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott viszkózus olajat csökkentett nyomáson 25 (0,001 Hgmm), 70-75 C° hőmérsékleten azonnal desztilláljuk, így 70%-os kitermeléssel 2,84 kg olajos terméket kapunk. Ez magától megszilárdul, olvadáspontja 52-59 C° (Goerdler szerint = 60 C°). 30 A kálium-l,2,3-triazol-5-tiolát előállítása 28 ml vízmentes etanolban 2,84 kg (28,1 mM), az előzőekben megadott eljárással előállított tiol-származékot oldunk, az oldathoz 14,5 ml 35 1,93 n alkoholos káliumhidroxid oldatot adunk. Ezután vízmentes éterrel addig hígítjuk az oldatot, míg a só teljesen ki nem válik. Szűréssel elkülönítjük a terméket, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Az így előállított 3,65 g (kitermelés: 93%) 40 súlyú só 225 C° hőmérsékleten bomlás közben olvad. Fontos tudnunk, hogy a benzamidö-tiadiazol átalakítása triazollá 5-amino-l,2,3-tiadiazolon át ismert (Goerdler és Gnad. Chem. Ber., 99, 1618 [1966], C reakcióegyenlet). 45 Az 5-amino-l,2,3-tiadiazol a D reakcióegyenlet szerint diazometán nélkül állítható elő [Pain és Slack, J. Chem. Soc. 5166 (1965)]. 50 2. példa A III képletű 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása 55 A reakciót nitrogénatmoszféra alatt, a fénytől elzárt reakcióedényben végezzük. A vizet és a foszfát puffert használat előtt az oxigén kiűzésére nitrogénnel erőteljesen átöblítjük. 60 100 ml vízben 8,16 g nátriumhidroxidot oldunk, majd 10,3 g (0,102 mól) 5-amino-l,2,3-tiadiazolt adunk az oldathoz. Ezután gyorsan felforraljuk a reakcióelegyet és az 5-amino-l,2,3-tiadiazol->- 5--merkapto-l,2,3-triazol átalakulás foganatosítására 65 10 percen át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett 5