167527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izocianato-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előálítására
7 167527 8 Az analízis eredménye: [aß0 = +73,2 (c = l, GHC13) IR spektrum: vma x (nujol): Í>C = 0 1790 és 1760 cm -1 NMR spektrum (CDC13): ő 2,22 ppm (3-CH3). Op.: 87-89 C°. 2. példa 100 ml diklóretán és 50 ml dimetilformamid keverékében 5,0 g 6ß-dimetilfoszfamido-penicillansav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxidot és 0,2 g metánszulfonsavat oldunk, és a keveréket 15 órán át forraljuk, miközben a kondenzált desztillátumot az 1. példa szerint visszacirkuláltatjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vízlégszivattyút használva csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot ,,Florisil"-oszlopon kromatografáljuk, amit kloroformmal eluálunk. Az eluátumból az oldószert eltávolítva 3,7 g 3-metil-7|3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk amorf szilárd termék alakjában. A termék IR és NMR spektrumai az 1. példa szerint kapott termék spektrumaival azonosak. 3. példa 20 ml vízmentes dioxánhoz 1,0 g 6/3-dimetilfoszfamidopenicillánsav-metilészter-1-oxidot és 0,1 g diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk, és a keveréket 8 órán át forraljuk, miközben az 1. példában leírt módon járunk el. Olaj alakjában 0,55 g 3-metil-70-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-metilésztert kapunk. IR spektrum: ymax (CHC1 3 ): ^c = o 17 80 és 1725 cm" 1 NMR spektrum (CDC13): ő 2,15 ppm (3-CH3). 4. példa 50 ml vízmentes dioxánhoz 3,0 g 6/3-dietilfoszfamidopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxidot és 0,2 g diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk és a reakciókeveréket 8 órán át forraljuk, miközben az 1. példában leírt módon járunk el. 1,8 g 3-metil-7ß-dietilfoszfamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk amorf szilárd termék alakjában. IR spektrum: vmax (CHC1 3 ): pc = 0 1780 és 1760 cm" 1 NMR spektrum (CDC13): 5 2,20 ppm (3-CH3). 5. példa 2,0 g 6j3-di(n-butil)-foszfamidopenicillánsav-2,2,2--triklóretilészter-1-oxidból kiindulva és az 1. példában leírt módon eljárva olaj alakjában 1,3 g 3 - m e t i 1 - 70-di(n-butil)-fo szfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. IR spektrum: vmax (CHC1 3 ): vc = 0 1785 és 1760 cm" 1 5 NMR spektrum (CDC13): S 2,20 ppm (3-CH3). 6. példa 10 6,9 g foszforpentaklorid 60 ml diklórmetánnal készített szuszpenzióját cseppenként hozzáadjuk 8,09 g 6/3-fenilacetaminopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-1-oxid és 7,5 g dietilanilin 200 ml diklór-15 metánnal készített és lehűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet —20 C°-on tartjuk. A reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd — (15 — 20) C° hőmérsékleten 15 perc alatt 80 ml metanolt csepegtetünk hozzá, 20 és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten még további 3 órán át keverjük. Ezután 42 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk a keverékhez, Mórán át 0—5 C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet először n sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkar-25 bonát-oldattal mossuk. A diklórmetános fázist csökkentett nyomáson koncentráljuk, ekkor 12,1 g maradékot kapunk, amit petroléterrel és dietiléterrel elmorzsolva 6,8 g 6(5-dimetilfoszfamidopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxidot kapunk, amelynek 30 olvadáspontja 129,5-131 C°. IR spektrum: vmax (nujol): fc = 0 1800 és 1765 cm" 1. 30 ml vízmentes dioxánhoz 6,0 g fenti terméket és 0,12 diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk 35 és a keveréket 6 órán át forraljuk, miközben a reakció során képződött vizet a 1. példában leírt módon azeotrop-desztillációval eltávolítjuk. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk, a maradékot benzolban oldjuk, n só-40 savval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az így kapott nyersterméket dietiléterrel elmorzsolva 4,7 g 3-metil-7/3-d imetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-45 -2,2,2-triklóretilésztert kapunk halványsárga, szilárd, amorf termék alakjában, melyet dietiléterből átkristályosítunk. A termék IR és NMR spektrumai az 1. példa szerint előállított termék spektrumaival azonosak. 7. példa 12,9g foszforpentakloridot 130 ml diklórme-55 tanban szuszpendálunk és zet a szuszpenziót cseppenként hozzáadjuk 10,0 g 60-fenilacetaminopenicillánsav-p-nitrobenzilészter-1-oxid és 8,0 g dietilanilin 100 ml diklórmetánnal készített és lehűtött oldatához, miközben a hőmérsékletet -20 C°-on tart-60 juk. A reakcióelegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd —(15—20) C°-on 20 perc alatt 60 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az elegyet a fenti hőmérsékleten még 1 órán át keverjük, 91 g dietilanilinnal keverjük és 0-5 C°-on 65 16 órán át keverjük. 4
