167527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-izocianato-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előálítására
9 167527 10 A reakciókeveréket n sósavval, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot petroléterrel és dietiléterrel elmorzsolva 7,0 g 6j3-dimetilfoszfamidopenicillánsav-p-nitrobenzilészter-1 -oxidot kapunk amorf szilárd termék alakjában. 50 ml vízmentes dioxánhoz 4,8 g fenti terméket és 0,07 g metánszulfonsav-piridiniumsót adunk. A keveréket 6 órán át visszafolyatással forraljuk, majd a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. 2,6 g 3-metil-70-dimetilf o sz famido-cef-3-ém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk szilárd, amorf alakban, melyet metanolból átkristályosítunk. IR spektrum: vmax (CHC1 3 ): yc = o 1780 és 1760 cm -1 NMR spektrum (CDC13): 5 2,15 ppm (3-CH3 ). [a]o0 = +44° (c = 1, kloroformban). Op.: 209-211°. 8. példa 4,6 g 6j3-dimetilfoszfamidopenicillánsav-2,2,2-triklóretilésztert -10 C°-on 50 ml diklórmetánban oldunk, és ehhez az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten, 10 perc alatt, keverés közben 2,2 g m-klórperbenzoesav 20 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,7 g 6/3-dimetilfoszfamidopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-l-oxidot kapunk szilárd, amorf alakban. Az így kapott terméket 150 ml ecetsavanhidridben oldjuk és 40 percig visszafolyatással forraljuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírt módon feldolgozva 2,2 g 3-metil-70-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk szilárd, amorf termék alakjában. A fenti termék IR és NMR spektrumai az 1. példa szerint előállított vegyület spektrumaival azonosak. 9. példa 50 ml diklórmetán, 3,7 g 6-aminopenicillánsav-p-nitrobenzilészter-1-oxid és 1,6 g dietilanilin keverékéhez 0-5 C°-on 5 perc alatt, keverés közben, 1,5 g klórfoszforsavdimetilésztert adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, n sósavval és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. 4,4 g 6j3-dimetilfoszfamido penicillánsav-p-nitrobenzilészter-1 --oxidot kapunk szilárd, amorf alakban. 50 ml vízmentes dioxánhoz 4,4 g fenti terméket és 0,09 g diklórmetánfoszforsav-piridiniumsót adunk. A keveréket 6 órán át visszafolyatással forraljuk és a 6. példa szerint feldolgozzuk. 4T 1 g 3-metil-7j3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-p-nitrobenzil-5 észtert kapunk szilárd, amorf alakban, melyet metanolból átkristályosítunk. A fenti termék IR és NMR spektrumai a 7. példa szerint kapott termék spektrumaival azo-10 nosak. 10. példa 15 30 ml víz- és metanolmentes diklórmetánban 0-5 C°-on 3,0 g 3-metil-7/3-dimetilfoszfamido-cef-3--ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert és 3,1 g piridint oldunk, és ehhez az oldathoz csepegtetünk 18 ml 30,5%-os toluolos foszgén-oldatot. A reakció-20 elegyet 4 órán át nitrogénáramban 20-25 C°-on keverjük, majd vízmentes benzollal hígítjuk. A kivált piridin-hidrokloridot nitrogénatmoszférában kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk. 2,3 g 3-metil-7|3-izocianáto-cef-3-ém-25 -4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk olaj alakjában. IR spektrum: i>max (CHC1 3 ): i>Nco 2280 cm" 1 i>c = 0 1790 és 1740 cm" 1 30 Molekulasúly (tömegspektrométerrel) 370 (az elméleti érték 370). 35 11. példa 40 ml víz- és metanol-mentes diklórmetánban 4,2 g 3-metil-7/3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert és 4,4 g piridint ol-40 dunk, és ehhez az oldathoz csepegtetünk 0-5 C°-on 25 ml 30,5% foszgént tartalmazó toluolt. A reakcióelegyet fenti hőmérsékleten 5 órán át nitrogénáramban keverjük, a nem reagált foszgént hangyasavas kezeléssel megbontjuk, hideg 45 n sósavval, majd hideg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal gyorsan mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,8 g 3-metil-7/3-izocianáto-cef-3-ém-4--karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk olaj alak-50 jában. A fenti termék IR és NMR spektrumai a 10. példa szerint előállított termék spektrumaival azonosak. 12. példa 25 ml víz- és metanol-mentes diklórmetánban 60 2,5 g 3-metil-7j3-dimetilfoszfamido-cef-3-ém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert és 2,6 g piridint feloldunk, és ehhez az oldathoz 0—5 C°-on 15 ml 30,5%-os toluolos foszgén-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet fenti hőmérsékleten, nitrogén-65 áramban keverjük 5 órán át. A keveréket a 5
