167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására

11 167444 12 1. példa A. Nátrium-cefalosporin C hasítási eljárása kinolinnal Szárítócsővel és-hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 1,0 ml (8,5 mmól) kinolint és*15 ml dietilanilint adagolunk. Ehhez a keverékhez 25 C°-on 20 ml acetilkloridot adunk. Ezután 15 percig erőteljesen kevertetjük, ezalatt a hőmérséklet lassan 35 C°-ra emelkedik, ezt vagy körülbelül ezt az értéket tartjuk. A 15 perces reakcióidő után az elegyet -15 C°-ra hűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet azután —20 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. 1 óra elmúltával 25 ml etilénglikolt adunk hozzá és a kapott elegyet 0-5 C° közötti értéken 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vizet adunk hozzá és a kapott oldatot jégfűrdőn 10 percig kevertetjük. Ezután az oldat pH-ját koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kapott 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót 30 percig jégfürdőben kevertetjük, majd szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk. A kapott termék súlya 4,4 g (95,1% tisztaságú, 75,2%-os hozam). Négy párhuzamos ilyen eljárást elvégezve az átlagos kitermelés 78,0%-os volt. B. A hasítási eljárást a fentiekhez hasonlóan, de kinolin nélkül elvégezve, 2,4 g terméket kaptunk (90,2%-os tisztaság, 39,7%-os hozam). 2. példa Nátrium-cefalosporin C hasítási eljárása 3-pikolinnal Szárítócsővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 0,41 ml (4 mmól) 3-pikolint és 15 ml dietilanilint adagolunk. A keveréket 15C°-ra hűtjük és 20 ml acetilkloridot adunk hozzá, 15 percig kevertetjük erőteljesen, amely idő alatt a hőmérséklet lassan körülbelül 32 C°-ra emelkedik. Az elegyet ezután —15C°-ra hűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. 1 óra hosszat —20 C°-on kevertetjük. Ezután 25 ml etilénglikolt adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet 0-5 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Majd 150 ml jeges vizet adunk hozzá, majd a kapott oldatot jégfürdőn 10 percig kevertetjük. Az oldat pH-ját ezután koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kicsapódott 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót jégfürdőn 30 percig kevertetjük, majd szűrjük, vízzel és alkohollal mossuk, végül szárítjuk. 3,0 g terméket kapunk, amely 90,3% tisztaságú, a hozam 52,5%-os. 3. példa Nátrium-cefalosporin C hasítási eljárása 10 piridinnel Hőmérővel és szárítócsővel ellátott 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 15 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 0,34 ml (4 mmól) piridint és 15 ml dietilanilint adagolunk. A keveréket 15 C°-ra hűtjük és 20 ml acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig erőteljesen kevertetjük, amely idő alatt a hőmérséklet lassan 20 körülbelül 32C°-ra emelkedik. Ezután az elegyet —15C°-ra lehűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet —20 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 25 ml etilénglikolt adunk hozzá és a kapott elegyet 25 0—5 C° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vizet adunk hozzá és a kapott oldatot jégfürdőn 10 percig kevertetjük. Az oldat pH-ját ezután koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kapott 7-amino-30 cefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót jeges fürdőben 30 percig keverjük, majd szűrjük, vízzel és alkohollal mossuk,, majd szárítjuk. 3,1 g terméket kapunk, amely 91,5%-os tisztaságú, a hozam pedig 51,6%. 4. példa Nátrium-cefalosporin C hasítási eljárása 40 4-pikolinnal Hőmérővel és szárítócsővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 45 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 0,41 ml (4 mmól) 4-pikolint és 15 ml dietilanilint adagolunk. A keveréket 15 C°-ra hűtjük és 20 ml acetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig erőteljesen kevertetjük, amely idő alatt a hőmérséklet lassan 50 32 C°-ra emelkedik. Az elegyet ezután —15C°-ra hűtjük és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Ezután 1 óra hosszat kevertetjük —20C°-on. Az óra elteltével 25 nü etilénglikolt adunk hozzá, majd 0—5 C°-on 55 1 óra hosszat kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez és a kapott oldatot jégfürdőben 10 percig kevertetjük. Az oldat pH-ját koncentrált vizes ammóniával 60 lassan 3,5 értékre állítjuk be. A kapott 7-aminocefalosporánsav (7-ACA) szuszpenziót jégfürdőben 30 percig kevertetjük, majd szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, végül szárítjuk. 3,4 g terméket kapunk, amely 96,0% tisztaságú, a hozam pedig 65 60,3%-os. 6