167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására
13 167444 14 5. példa Nátrium-cefalosporin C hasítási eljárása izokinolinnal 5 Szárítócsővel és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba 9,8 g (20 mmól, 84,6%-os tisztaságú) nátrium-cefalosporin C-t, 100 ml tetrahidrofuránt (THF), 1,0 ml (8,5 mmól) izokinolint és 15 ml dietilanilint adagolunk. Ezután 10 20 ml acetilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percig erőteljesen kevertetjük, amely idő alatt a hőmérséklet lassan 40 C -ra emelkedik, majd lassan 30 C°-ra hűtjük. 15 Ezt követően — 15C°-ra hűtjük le és 11 ml dietilanilint, valamint 9,8 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután -20 C°-on 1 óra hosszat kevertetjük. Amikor ez az idő letelik, 25 ml etilénglíkolt adunk hozzá és ezután 0—5 C° 2 0 közötti hőmérsékleten 1 órát kevertetjük. Ezt követően 150 ml jeges vizet adunk hozzá, és a kapott oldatot jégfürdőn 10 percig kevertetjük. Az oldat pH-ját ezután koncentrált vizes ammóniával lassan 3,5 értékre állítjuk be. A keletkezett 7-ACA 25 szuszpenziót 30 percig jégfürdőben kevertetjük, majd szűrjük, vízzel és metanollal mossuk, végül szárítjuk. 3,2 g 7-aminocefalosporánsavat kapunk, amely 95,7% tisztaságú, a kitermelés pedig 54,6%-os. M 6. példa 9,8 g nátrium-cefalosporin C és 100 ml tetrahid- 35 rofurán keverékéhez 1,0 ml kinolint és 15,0 ml N,N-dietilanilint adunk. Ehhez a keverékhez 20,0 ml acetilkloridot adunk. A hőmérséklet 21 C°-ról 35 C°-ra emelkedik. Az elegyet lehűtjük és 11,0 ml N,N-dietilanilint adunk hozzá. -16 C° 4 <> hőmérsékleten 10 g foszforpentakloridot adunk az elegyhez. A hőmérséklet +16C°-ra emelkedik. Addig kevertetjük, amíg a teljes reakció végbemegy, akkor +3 C°-on 150 ml vizet adunk hozzá. A hőmérséklet 10C°-ra emelkedik. A reakcióelegy 45 pH-ja 0,5 érték, 20 ml koncentrált ammóniumhidroxiddal az elegy pH-ját addig az értékig emeljük, ahol a 7-aminocefalosporánsav kicsapódik. Szűrés után 3,82 g terméket kapunk, amely ultraibolya spektrumos vizsgálattal 94,4%-os, nikotin- 50 amidos vizsgálattal 93,2%-os tisztaságú. A hozam 65,5%-os. Összefoglalva, a találmány szerinti javított eljárás előnye, hogy a víz hozzáadása után egyfázisú 55 rendszert kapunk egy reakcióedényben, amely rendszer oldatban tartalmazza a 7-ACA-t, 7-ADCA-t vagy egyéb cefalosporin magot. Bázis hozzáadásának hatására a rendszer pH-ja a termék izoelektromos pontjáig (7-ACA esetében pH = 3,5 60 érték) emelkedik, s a termék kristályosan kiválik az oldatból. A hozam a kiindulási anyag megválasztásától függően olyan vagy nagyobb, mint a cefalosporin kémiában előzőleg ismert eljárások esetében. Az ismert hasítási eljárás javításának 65 előnye az egy reakcióedényes folyamat fázisszétválás nélkül, továbbá előnyös, hogy nincs szükség desztillációra vagy forralásra. Továbbá, ez a javított eljárás megsemmisíti a cefalosporin C-vel vagy dezacetoxicefalosporin C-vel keveredett penicillin N-t a hasítási folyamat folyamán. Például, nátrium-cefalosporin C-t hasítottunk, amelyet körülbelül 10 súlyszázalékban penicillin N-nel szennyeztünk. Amikor a kapott 7-ACA-t átalakítottuk nátrium cefalotin antibiotikummá, és ezt az antibiotikumot szabványos módszerrel megvizsgáltuk penicillin tartalom szempontjából, nem találtunk penicillint. A végtermékek tisztaságának meghatározását UV-abszorpciós vizsgálattal végeztük, megfelelő standard mintával összehasonlítva, 265 mß hullámhossznál mérve. 100-105 mg terméket 40 ml 0,1 n káliumfoszfát-pufferben feloldottunk és az oldatot vízzel 100 ml-re hígítottuk. A mérés előtt a mintát vízzel százszorosára hígítottuk. A mérést minden esetben vízzel szemben végeztük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű 7-karboxamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok 7-karboxamido-csoportjának hasítására — ahol R olyan aminoadipoilcsoportot jelent, amelyben az aminocsoport 1—8 szénatomos alkanoil-, 6—12 szénatomos aroil-, 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-, 6—12 szénatomos ariloxikarbonilcsoporttal, vagy olyan védőcsoporttal van védve, amely halogénatommal, nitro- vagy 1-3 szénatomos alkiloxicsoportokkal szubsztituált, R továbbá 2—8 szénatomos alkanoil-, 2—8 szénatomos a-mono- vagy dihalogénalkanoilcsopprt, továbbá II, III vagy IV általános képletű csoport is, ahol Y oxigénatomot, kénatomot vagy szén-szén kötést jelent, n egész szám, melynek értéke 0, 1, 2 vagy 3 lehet, de legalább 1, ha Y oxigén- vagy kénatomot jelent, m egész szám, értéke 1, .2 vagy 3, Q jelentése amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport, X 2—6 szénatomos alkanoiloxi-, 2—6 szénatomos tioalkanoiloxi-, 6—12 szénatomos tioaroiloxi-, hidroxil-, merkaptocsoport, hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkoxitionokarboxiltio-, 1—6 szénatomos alkoxi- vagy 1—6 szénatomos alkiltiocsoport lehet, R1 hidrogénatom, alkálifématom vagy karboxilészterező csoport, így 2,2,2-triklóretil-, p-nitrobenzil-, fenacil-, benzhidril-, terc-butil- és p-metoxibenzil-csoport lehet, a molekulában bármelyik amino-, karboxil-, hidroxil- és merkaptocsoport blokkoló reagenssel blokkolva van, melynek során a blokkolt cef-3-em-4--karbonsav-származékot halogénező szerrel kezeljük, a kapott iminohalogenidet alkohollal reagáltatjuk, és a keletkezett iminoétert hidrolizáljuk, azzal jellemezve, hogy a karboxilcsoport védését és a 7
