167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására
9 167444 10 Az előbbi katalitikus bázisok savaddíciós sói olyan sók, amelyeket ezek a bázisok bármely könnyen rendelkezésre álló, nem-oxidáló savval, például sósavval, kénsawal, szulfonsawal, foszforsavval és hasonló savakkal képeznek, az ilyen 5 bázisok bármely 2—3 szénatomos alkanoilhalogeniddel vagy halogénezett alkanoilhalogeniddel, előnyösen kloriddal vagy bromiddal, így például acetilkloriddal, acetilbromiddal, propionilkloriddal vagy bromiddal és klóracetsavkloriddal képzett 10 komplexei szintén felhasználhatók. Eze,k a katalitikus bázisok gyorsítják az acilezési reakciókat, első lépésben segítik az alkálifém cefalosporin C vagy rokon vegyület oldódását 15 az oldószerelegyben, és meggyorsítják az alkálifém cefalosporin C-ből való 7-aminocefalosporánsav képződés reakciósorozatának reakcióidejét. A találmány szerinti eljárás elve cefalosporinok oldalláncának lehasítására általánosan alkalmazható, de 20 legnagyobb közvetlen alkalmazási területe cefalosporin C alkálifém- (például nátrium vagy kálium) sóinak tetrahidrofurános oldószerrendszerben való hasítása, a szabadalmi irodalomban jól ismert vegyes anhidrid -> iminohalogenid -*• imino- 25 éter -*• hidrolízis reakciósorozatot alkalmazva. A találmány szerinti eljárás tökéletesítése gyakorlatában a kinolin, 3-pikolin, 4-pikolin, piridin, ezek sói vagy komplexei bármely mennyiségben 30 használhatók, amely fokozza az eljárás sebességét és/vagy hozamát. A katalizátorkém* alkalmazott bázisok bármelyikét előnyösen körülbelül 3—10 mmól bázis: 20 mmól alkálifém cefalosporin C arányban alkalmazzuk tetrahidrofuránban vagy 35 egyéb oldószerben. Legelőnyösebb 8—9 mmól bázis, például kinolin, per 20 mmól alkálifém cefalosporin C, például nátrium cefalosporin C, tetrahidrofuránban történő alkalmazása. 40 A találmány szerinti javított, katalizátorként alkalmazott bázisokat alkalmazó eljárás előnyös kiindulási anyagai, a 7-acilamidocefalosporin vegyületek a X általános képlettel írhatók le, ahol 45 R2 —C(O)— a lehasítandó karboxil-acilcsoport, X jelentése 2—6 szénatomos alkanoiloxi-, 1—6 szénatomos alkiltio-, 1-6 szénatomos alkiloxicsoport vagy hidrogénatom, 50 R hidrogénatom vagy alkálifém kation. A javított eljárás előnyös kiindulási anyaga nátrium cefalosporin C, bár kálium vagy lítium cefalosporin C is használható. 55 Ha R2 -C(0)— jelentése 5-aminoadipoil-csoport, X hidrogénatom és R1 alkálifém, például nátrium, a kiindulási anyag nátrium dezacetoxicefalosporin C. Az olyan kiindulási anyagok, amelyekben X jelentése 1—6 szénatomos alkiltio- vagy alkiloxi-, 60 például metoxi-, etoxi-, propiloxi-, hexiloxi-, deciloxicsoport, valamint az alkiltioanalógok ismert módszerekkel, például a 3 647 788 és 3 637 678 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint állíthatók elő. 65 A találmány szerinti eljárásban a cefalosporin kiindulási anyagot tetrahidrofuránban, bisz-(2-metoxi-etil)-éterben, 2-metoxietil-acetátban, etilénglikol-diacetátban, 1,4-dioxánban, 1,3-dioxánban, vagy ezek olyan elegyeiben szuszpendáljuk vagy oldjuk, amelyeknek fagyáspontja a hasítási reakciókban megkívánt legalacsonyabb reakcióhőmérséklet alatt van. Előnyösen a kívánt katalizátorként alkalmazott bázist, például kinolint, izokinolint, 3-pikolint, 4-pikolint, piridint, vagy egy vagy több ilyen bázis savaddíciós sóját egy hidrogénhalogenid elnyelő bázissal, például N,N-di-(l-3 szénatomos-alkil)-anilin, és egy acilhalogeniddel, például acetilklorid, együtt adjuk a rendszerhez a karboxil- és aminocsoportok blokkolása céljából. Reakciós közegként előnyös a tetrahidrofurán. Miután a karboxil blokkoló reakció teljesen végbement, ha szükséges, további bázist adunk a reakcióelegyhez, majd a reakcióelegynek a kívánt hőmérsékletre való lehűtése után hozzáadjuk a halogénező szert, például foszforpentakloridot. —25-től —10C°-ig terjedő hőmérsékleti értékek előnyösek tetrahidrofurán esetében, azonban alacsonyabb hőmérsékletek is használhatók. Egyéb oldószerek esetében előnyös lehet a 0—30 C° közötti hőmérsékleti tartomány. A reakcióelegyet hidegen tartva addig keverjük, amíg az iminoklorid képződési reakció teljesen végbemegy, majd a hűtött reakcióelegyhez hozzáadjuk a kiválasztott alkoholt. Használható alkoholok az 1 —8 szénatomszámú alkanolok, így a metanol, etanol, izopropanol, izobutanol, hexanol, 2-etilhexanol-, valamint ciklohexanol, ciklopentanol, 2-metoxietanol, a glikolok, például etilénglikol, 1,2-és 1,3-propilénglikol, glicerin és hasonló vegyületek. Előnyös az etilénglikol, 1,2- vagy 1,3-propilénglikol, izobutanol, 2-etilhexanol, metanol vagy 2-metoxietanol használata, az ártól és a hozzáférhetőségtől függően. Amikor az alkoholízises reakció teljesen végbement, vizet adunk a reakcióelegyhez, ekkor végbemegy a cefalosporin oldalláncának hidrolízise és kialakul a megfelélő cefalosporin mag a savas közegben. Ha az alkoholízis -10C°-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten játszódott le, a reakcióedényt ki kell venni a fürdőből és körülbelül 5 percig kevergetni kell a reakcióelegyet. A vizes kezelési lépés előtt a reakcióelegyet hagyni kell felmelegedni a víz fagyáspontja fölé. Kísérletünkben a reakcióközeg kiindulási pH értéke a víz hozzáadagolása után általában 0-1 értékig terjed. Azután a tetrahidrofurános/vizes savas reakcióelegyet egy bázissal kezeljük, hogy ily módon a pH értéket felemeljük addig az értékig, amelynél a termék kicsapódik, vagyis az izoelektromos pontig. Előnyösen koncentrált ammóniumhidroxidoldatot használunk, habár bármely gazdaságos bázis megfelel erre a célra. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást részletes példákkal illusztráljuk, azonban az alkalmazási lehetőségek nem korlátozódnak kizárólag ezekre a példákra. 5
