167444. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-kaboxamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav -származékok 7-karboxamido csopjának hasítása útján 7-amino-3-metil-cef-3- ém-4-karbonsav -származékok előállítására

7 167444 8 R1

jelenthet hidrogénatomot, alkálifémkationt, mint például nátrium, kalcium, lítium, vagy jelenthet észtercsoportot, amely az ismert módszerekkel eltávolítható. Ilyen észtercsoportok lehetnek 2,2,2-triklóretil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, terc-butil-, fenacil-, benzhidril-, ftálimidometil-, szukcinimidometil- és egyéb védőcsoportok az előbbi szabadalmi irodalom szerint. A tökéletesített eljárásban használt cefalosporinokat az előbb idézett szabadalmi leírásokban megemlített penicillin-szulfoxidészter gyűrűtágítási reakciókkal kaphatjuk meg. Az ezeknek a cefalosporinoknak előállításához használt penicillineket fermentációs és prekurzoros fermentációs eljárásokkal kaphatjuk meg, ezek leírását tartalmazzák például a 2 479 295, -296, -297, a 2 562 407, _408, -409, -410, -411 és a 2 623 876 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Például olyan cefalosporinok, ahol R 2-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, az előbbi szabadalmi forrásokban leírt eljárásokkal előállított penicillinekből kaphatók meg. Olyan cefalosporinok, amelyek II általános képletű 7-acil oldalláncot (R) tartalmaznak, ahol Y és n jelentése az előbbiekben megadott, penicillin G-ből (benzil penicillin) és penicillin V-ből (fenoximetil penicillin) kaphatók meg az előbb említett penicillin-szulfoxidészter átalakítási reakcióval. A 2-tienil- és 3-tienil-penicillinek, valamint mindazok a penicillinek, amelyek a 2 562 411 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban találhatók, használhatók olyan cefalosporin kiindulási anyagok előállításához, ahol R jelentése az I általános képletű csoport. Ha a fenti képletben R 5-aminoadipoil-csoportot, X acetoxicsoportot és R1 hidrogénatomot jelent, a vegyület cefalosporin C. Ha R jelentése 5-aminoadipoil-csoport, X hidrogénatom és R1 szintén hidrogénatom, a cefalosporin neve dezacetoxi-cefalosporin C. R jelenthet más csoportokat is, így például acetil-, butiril-, heptanoil-, fenilacetil-, fenoxioxiacetil-, feniltioacetil-, 2-tienilacetil-, 3-tienilacetil-, N-kloroacetamidoadipoil-, fenilglicil-, fenilmandelil-, fenilmalonil- és hasonló csoportokat. X jelentése a fenti képletben az acetoxicsoporton kívül lehet hidrogénatom, hidroxil-, merkapto- (—SH), propionoxi-, butiroiloxi-, hexanonoiloxi-, acetiltio-, propioniltio-, etiltionokarboniltio-, pentanoiltio-, feniltionokarboniltio-, toliltionokarboniloxi, naftiltionokarboniltio-, metiltionokarboniltio-, etiltionokarbonütio-, etoxitionokarboniltio-, propoxitionokarboniltio-, metoxi-, etoxi-, hexiloxi-, metiltio-, etiltio-, propiltio-, tioacetil-tiobutiril, tiobenzoil-, p-nitrobenzoiltio-csoport vagy hasonló csoportok. Ha a cefalosporin amino-, hidroxil- vagy merkaptocsoportot tartalmaz, az ilyen csoportot a lehasítási reakció előtt blokkolni kell. Az amino-, hidroxil- és merkaptocsoportok blokkoló csoportjai ismertek a szakemberek számára. Ha az amino-, hidroxil- és merkaptocsoport a cefalosporin 7-acil oldalláncán van, úgy hogy a hasítási reakció során elvész, mindegy, hogy a blokkoló csoport könnyen vagy nehezen eltávolítható-e. Amino-védőcsoport lehet 1—3 szénatomos al-5 kanoil-, 6—12 szénatomos aroil-, 1—3 szénatomos alkiloxikarbonil-, 6-12 szénatomos ariloxikarbonilcsoport, vagy ezeknek a csoportoknak halogénatommal, nitro- vagy 1—3 szénatomos alkiloxicsoportokkal szubsztituált származéka. Az amino-10 -védőcsoportok jellemző példái a formil-, acetil-, propionil-, klóracetil-, diklóracetil-, benzoil-, p-nitrobenzoil-, ftaloil-, p-metilbenzoil-, 2,4-dinitrofenil-, terc-butiloxikarbonil-, benziloxikarbonil- és hasonló csoportok. Amino-védőcsoportok keverékei is hasz-15 nálhatók egy különleges cefalosporin fajta hasításánál. Ilyen keverékeket úgy kapunk, ha vegyes anhidridet, például klórecetsavpropionsav-anhidridet használunk reagensként az amino-védőcsoport létrehozásánál. 20 A hidroxilcsoportokat általában észterezéssel, előnyösen formilészterek létrehozásával védjük. A merkaptocsoportokat vegyes szulfidokká való átalakítással, így például benzil-, benzhidril-, tritil- vagy terc-butilszulfídok, kevert diszulfidok kialakításával, 25 tioészterek kialakításával, vagy tiokarbamil-, illetve S-acetamido-metil-csoporttal védjük. A hozzáértők számára nyilvánvaló, hogy a blokkoló csoportok fenti felsorolása csupán illusztráció és hogy számtalan más amino-, hidroxil- és merkapto-védő-30 csoport használható. A találmány szerinti eljárásban a cefalosporin C-n kívül annak alkálifémsói és N-acetilezett cefalosporin C kinolinsók is használhatók. A találmány szerinti eljárás tartalmazza még 35 katalitikus mennyiségű kinolin, izokinolin, 3-pikolin, 4-pikolin, piridin, egy vagy több ilyen bázis savaddíciós sója, vagy azoknak 2—3 szénatomos alkanoilhalogeniddel képzett komplexe belekeverését az alkálifém cefalosporin C-t, dezacetoxi-40 cefalosporin C-t vagy egyéb cefalosporin származékot tartalmazó tetrahidrofurán, bisz-(2-metoxi-etil)-éter, 2-metoxietil-acetát, etilénglikol-diacetát, 1,4-dioxán vagy 1,3-dioxán elegybe, a halogénező í reagens, például a foszforpentaklorid hozzáada- / 45 golása előtt. A cefalosporin C alkálifémsó 7-(5'-aminoadipoil)-oldalláncának tetrahidrofuránban, az előbbi vegyes anhidrides, iminohalogenides, iminoéteres és hidrolízises reakciósorozattal történő lehasításánál 50 katalitikus célra a kinolin a legelőnyösebben használható bázis. A kinolin, izokinolin, 3-pikolin, 4-pikolin, piridin, savaddíciós só vagy komplex katalizátor a reakcióelegyhez bármikor hozzáadható a halo-55 génező szer, azaz az iminohalogenid képző szer, például a foszforpentaklorid hozzáadagolása előtt. Például, bármilyen adagolási sorrendben összekeverhető az alkálifém cefalosporin C-vel, tetrahidrofuránnal, N,N-dietilanilinnel, 2-4 szénatomos 60 alkanoilhalogeniddel, például acetilkloriddal, a foszforpentaklorid hozzáadagolása előtt. Az elegyet előnyösen 15 percig kevertetjük, így biztosítjuk a hatékony blokkolási reakció végbemenetelét, mielőtt a halogénező szert hozzáadnánk a reakció-65 elegyhez.