167437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,1A,6,10B- tetrahidro-dibenzo (A,E) ciklopropa(C)- cikloheptén-6-iminek előállítására
167437 3 4 sen — a nitrogénatomot is beleértve 4—9 tagú, legfeljebb még egy heteroatomot magába foglaló gyűrű, azzal a korlátozással, hogy az R6 és R 7 szénatomjainak száma együttesen legfeljebb 8, egy. II általános képletű 'keton és egy H9NR5 általános képletű primer amin, ahol az R csoportoknak jelentése a fent megadottakkal azonos, együttes, adott esetben dehidratáló szer, előnyösen molekula sziták vagy Lewis-savalk, legelőnyösebben Lewis-aavak jelenlétében, inert atmoszférában, vízmentes körülmények közötti melegítés útján állítjuk elő. Az R6 és R 7 -csoportok által együttesen képezett gyűrűs csoportok közül az azetidino-, pirrolidino-, dihidropropirrölino-, 'piridino-, tetrahídropiridino-, piperidino-, piperazino-, N-alkilvagy hidroxialkilpiperazino-, morfolino-, trimorfolino-, azepino-, azocino- és azonino-csoportok előnyösek. Az I általános képletű vegyületek közül néhány melegvérű állatok központi idegrendszerére ható aktív anyag. A találmány szerinti eljárás során a kiindulási vegyületeket olyan hőmérsékletre melegítjük fel — 120—180 C°nra —, amelyen bomlás nem következik be. Ezt a termikus reakciót inert atmoszférában kell végrehajtani. A kiindulási keton és amin reagáltatása dehidratáló szer: molekula isziták és Lewis-savak, elsősorban a periódusos rendszer III, IV, V, és VIII csoportjába tartozó elemek halogenidjei, segítségével is végrehajtható. Különösen a titántetraklorid és az aintimontriklorid előnyösek. Ha a kondenzációt Lewis^sav jelenlétében hajtjuk végre, a kondenzáló szert hozzáadjuk a két kiindulási vegyület oldatához, a hőmérséklet tartomány 25—200 C° közötti (előnyösen 25— 100 C° közötti), a reakció ideje néhány óra és néhány nap között változhat. A reakciót inert atmoszférában, pl. nitrogén vagy argon atmoszférában, kell végrehajtani, vízmentes körülmények között. Az alkalmazott oldószer a két vegyület oldhatóságától függ. Ha kondenzáló szerként titántetrakloridot alkalmazunk hexametilfoszfoiramid, aromás szénhidrogén vagy egy alifás éter a megfelelő oldószer. Az imin-vegyület képződését követően a titán-vegyületet alkalikus vizes extrakeióval eltávolítjuk és a terméket tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek az iminocsoport kettős kötése miatt általában két izomer formában léteznek. A találmányban leírt alkalmazásokban mindkét forma aktív. Az imino-osopoirt elegendően savas ahhoz, hogy addíciós sókat képezzen, ez növeli a vízoldhatóságot és ezen sók előállítása részét képezi a találmány szerinti eljárásnak. A kiindulási vegyületként alkalmazott magban szubsztituált 1,1-diklór-l,la,6,10b-tetrahid'ro-dibenzo(a,d)cikloprop!a(c)cikloheptén-6-Oin-ok előállíthatók a megfelelő 5H-dibenzo(a,d)cikloheptén-5-on-ok vízmentes körülmények közötti kezelése útján nátrium-metoxiddal és etiltriklóracetáttal, vagy pedig az utóbbi keton és fenil-(triklórm,etil)Hhigany ibenzolos oldatának 5 visszafolyatás közbeni melegítése vezet a III általános képletű 1,1-diklór-l,la,6,10b-*etrahidro-di'benzo(a,e)ciklopropa(c)cikloheptén-6-ón-ok képződéséhez. Ezt követően a diklórketon vegyület oldatban nátnium-borohidriddel történő 10 ikezeléssel a megfelelő alkohollá redukálható. Az iker klór-szubsztituensek, vagy bármely benzolgyűrűn levő halogén szubsztituens helyettesíthető hidrogénatommal oly módon, hogy a diklór alkohol-vegyületet lítiummal és tercier-15 ^butilalkohollal kezeljük, imajd kénsavban krómtrioxiddal vagy piridinben ugyancsák krómtrioxiddal oxidációt végrehajtva a IV általános képletű ikiindulási vegyületet kapjuk, ahol R1 és R4 jelentése a korábban megadottakkal azo-20 nos. Az alap-kiindulási vegyület az 5H-di'benzo(a,d)ci iiklöheptén-5-on kereskedelmi forgalomban levő anyag. A benzo-szubsztituált analógok előállítása az alább felsorolt irodalmi hivatkozások 25 szerinti szintézisekkel lehetséges: A. C. Cope és társai, J. Am. Ohem. Soc. 73, 1673 (1951), W. Treibe és társai, Ber. 84, 671 (1951), S. O. Winthrop és táreai, J. Org. Chem. 27, 30 230 (1962). A találmány szerinti eljárás foganatosítási módjának további részletei az alábbi példákból ismerhetők meg: 35 1. példa: N-(2-dimetilaminoetil)-l, 1-diklór-l, la,6,10b-tetrahidro-dibenzo(a,e)cilklopropa(c)ciklo-heptén-6-on (1. képletű vegyület) előállítása 40 m = n = 0 Rl=R3 = Jkl5ra tom R5 = (CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 45 1 ml titántetraklorid 1 ml vízmentes benzollal készült oldatát lassan hozzáadtuk, nitrogén atmoszférában, 3 g (0,01 mól) 1,1-diklór-l,la,6,-10b-tetrahidro-dibenzo(a,e)ciklopropa(c)-ciklopentén-6-on (A képletű vegyület), 11 ml (0,1 50 mól) aszimimetri)kus-N,N-dimetiletiléndiamin és 12 onl vízmentes hexametálfoszforamid jégfürdővel hűtött elegyóhez állandó keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten nyolc napon át kevertük, majd lehűtve, éter és nátriumhidr-55 oxid oldat hűtött elegyébe öntöttük, ezután diatamla-földön átszűrtük. A szűrlet rétegeit elválasztottuk és az éteres oldatot telített nátriumklorid oldattal mostuk, majd néhányszor 5%-os sósavval extraháltuk. 60 Az összegyűjtött savas extraktumdkat hideg éterrel mostuk, majd fölös mennyiségű hideg nátriumhidroxid oldattal kezeltük. Az olajat éterrel extraháltuk és megszárítottuk. Az oldószer eltávolítása után 160 C° hőmérsékletű 65 fürdőn, 0,1 fi nyomáson végrehajtott (short 2
