167415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidrokinolinok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. II. 28. (BA-3038) Német Szövetségi Kóztársaság-beli elsőbbsége: 1973. III. 03. (P 23 10 746.2) Közzététel napja: 1975. V. 28. Megjelent: 1976.X. 30. 167415 Nemzetközi osztályozás: C07d33jl2, 37/04, 99/04 Feltalálók: Dr. Meyer Horst vegyész, dr. Bossert Friedrich vegyész, Wuppertal, dr. Vater Wulf gyógyszerész, Opladen, dr. Stoepel Kurt gyógyszerész, Wuppertal, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 1,4-dihidrokinolinok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidrokinolin-származékok, valamint az azokat tartalmazó, főleg vérnyomáscsökkentő és koszorúértágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Ismert, hogy az antranilsav és (3-dikarbonilvegyületek reakciója 4-hidroxikinolinokat eredményez [Niementowski S. v.: Ber. dtsch. chem. Ges. 27, 1394 (1894)]. A reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. Ismert továbbá, hogy 2-aminobenzaldehidet j3-di- 10 karbonilvegyületekkel reagáltatva kinolinok állíthatók elő [Friedländer P.: Ber. dtsch. ehem. Ges. 15, 2572 (1892)], ahogy azt a B) reakcióvázlat mutatja. Az 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására 15 alkalmas Hantzsch-féle piridin-szintézis [lásd Eisner U., Kuthan J.: Chem. Rev. 72, 1 (1972)] 1,4-dihidrokinolin-származékok előállítására nem alkalmazható. Grignard-aktív szubsztituenst nem tartalmazó 1,4-dihidrokinolin-származékok kinolinok 20 Grignard-vegyülettel végzett reagáltatása útján állíthatók elő [Fuson R. C, Jackson H. L., Grieshaber E. W.: J. Org. Chem. 16, 1529 (1951)]. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű 1,4-dihidrokinolin-származékokat - ahol 25 R2 R1 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot és 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rl és R 2 együtt 2-4 szénatomos anellált alkilénvagy oxialkiléngyűrűt képeznek, mely gyűrű adott esetben 5 szénatomos spiro-alkiléncsoporttal szubsztituálva is lehet, 5 R3 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy tenilcsoportot jelent — úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-amino-benzilalkoholt — ahol R3 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű jS-dikarbonilvegyülettel - ahol R1 és R 2 jelentése a fenti — közömbös szerves oldószer jelenlétében 20 és 200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az új (I) általános képletű 1,4-dihidrokinolin-származékok tartós koszorúértágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Kifejezetten meglepő, hogy a találmány szerinti eljárásban az új (I) általános képletű 1,4-dihidrokinolin-származékok igen jó hozammal és nagy tisztaságban keletkeznek, a technika állása szerint ugyanis nem volt várható, hogy a (II) általános képletű amino-benzilalkoholok a (III) általános képletű ß-dikarbonil-vegyületekkel 1,4-dihidrokinolin-származékokká reagáljanak. A technika állása szerint a j3-dikarbonilvegyületek alkohollal végzett alkilezése — és a találmány szerinti reakció első lépéseként ezt az alkilezést kell feltételeznünk (lásd: C) reakció vázlat) — csak bórtrifluorid-katalizátor jelenlétében és akkor is 30 rossz, azaz 14, illetve 32%-os hozammal megy 167415
