167415. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidrokinolinok és az azokat tartalmazó gyógyszerek előállítására
3 167415 4 végbe [Hauser Ch. R., Adams J. T.: J. A. C. S. 64, 728 (1942), Adams J. T., Hauser Ch. R.: J. A. C. S. 65, 552 (1943)]. A találmány szerinti eljárás egy lényeges előnye, hogy az (I) általános képletű 1,4-dihidrokinolin-származékok oxidálása útján olyan kinolin-származékok is előállíthatók, amelyek 4-helyzetben tetszés szerinti aromás szubsztituenst tartalmaznak és az említett Friedlander-féle szintézissel nem állíthatók elő. Egy ilyen oxidációt a D) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy jó hozammal nagy tisztaságú termékeket eredményez, és mint egylépcsős eljárás kevés beruházással nagyon gazdaságos módon valósítható meg. Ha "kiindulási anyagként 2-amino-benzhidrolt és acetecetsav-metilésztert alkalmazunk, a reakciót az E) reakcióvázlattal írhatjuk le. A (II) általános képletben R3 előnyösen fenilcsoport, amely alkil-csoporttal helyettesített is lehet, amikor is az alkil-helyettesítő 1—4 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos. R3 továbbá előnyösen tenilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (II) általános képletű amino-benzilalkoholok ismertek, illetve ismert módszerek segítségével állíthatók elő [Ullmann F., Bleier H.: Ber. dtsch. ehem. Ges. 35, 4273 (1902), Testa E., Fontanella L„ Bovara M.: Farmaco Ed. Sei. 18, 815 (1963), Gabriel S.: Ber. dtsch. chem. Ges 29, 1304 (1896)]. A (II) általános képletű kiindulási anyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 2-aminobenzhidrol, 2-aminofenil-2'-,3'- vagy 4'-metilfenilkarbinol, 2-aminofenil-2'-tenil-karbinol. A (III) általános képletben R1 előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R2 előnyösen egyenes vagy elágazó, legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportot. R1 és R 2 továbbá előnyösen együtt valamilyen 5—6 szénatomos, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó karbociklusos gyűrűt alkot. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (3-dikarbonilvegyületek példáiként az alábbiakat soroljuk fel: Acetilaceton, heptán-3,5-dion, acetecetsav-metilészter, acetecetsav-etilészter, acetecetsav-izopropilészter, acetecetsav-n-butilészter, acetecetsav-allilészter, acetecetsav-propargilészter, propionilecetsav-etilészter, izobutirilecetsav-metilészter, ciklopentán-l,3-dion, ciklohexán-l,3-dion, cikloheptán-1,3-dion, 5,5-dimetil-ciklohexán-l ,3-dion, 6-metil-pirán-2,4-dion, 6,6-pentametilén-pirán-2,4--dion. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (III) általános képletű /3-dikarbonilvegyületek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő [2 351 366 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, ref. C. A. 1944, 5224, Stetter H. és munkatársai: Ann. 605, 61 (1957), Eistert B. és munkatársai: Ann. 681, 123 (1965)]. Hígítószerként bármely közömbös szerves oldó-5 szert alkalmazhatunk, így például savakat, mint ecetsavat, vagy propionsavat, alkoholokat, így etanolt, propanolt, továbbá acetonitrilt, dimetilszulfoxidot és dimetilformamidot. 10 A reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk. Általában 20 és 200 C° közötti, előnyösen 50 és 150 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. 15 A reagáltatást légköri nyomáson vagy emelt nyomáson végezhetjük. Általában légköri nyomáson dolgozunk. A reakcióba lépő anyagokat ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk. 20 Az új vegyületeknek széles és sokoldalú farmakológiai hatásspektruma van. Ezért a vegyületek farmakológiai szerek hatóanyagaként alkalmazhatók. Állatkísérletekben főleg az alábbi hatásokat 25 sikerült kimutatnunk. 1. A vegyületek parenterális, orális vagy perlingvális adagolás esetén észrevehető és tartós koszorúértágító hatást fejtenek ki. Az egyidejűleg 30 fellépő, nitrit-szerű, a szívterhelést csökkentő effektus az említett hatást még fokozza. A vegyületek a szív-anyagcserét energiamegtakarítás alapján befolyásolják. 2. A találmány szerinti vegyületek normotonikus 35 és hipertónikus állatoknál csökkentik a vérnyomást. 3. A vegyületek a szíven belül az ingerképző- és -továbbítórendszer ingerelhetőségét csökkentik, így terápiás dózisok beadása esetén antifíbrilláns (szívpitvarremegés elleni) hatás mutatható ki. 40 4. A véredények sima izomzatának tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. A véredényekre gyakorolt görcsoldó hatás az egész véredény-rendszerben felléphet, de korlátozódhat 45 többé-kevésbé elszigetelt területekre, például a központi idegrendszerre is. 5. A vegyületek erős izomgörcsoldó hatással rendelkeznek. Ez a hatás különösen a gyomor, a bélrendszer, a kiválasztó szervek és a légzőszervek 50 sima izomzata esetén érvényesül. 6. A vegyületek a vér koleszterin- illetve lipid-szintjét befolyásolják. A farmakológiai vizsgálatokat az alábbi irodalom 55 alapján végeztük: Bing, R. J.: The coronary circulation in health and disease as studied by coronary sinus catheterisation, Bull. New York Acad. Sc. 27, 407 (1951), 60 Bing, R. J.: The metabolism of the heart, Acta cardiol. 10, 1 (1955), Goodale, W. T., M. Lubin, J. E. Eckenhoff, J. H. Hafkenschiel, S. H. Durlacher, B. H. Landing and W. G. Banfield: Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 65 66, 571 (1947), 2
