167402. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandinok előállítására
13 A dl-15-dezoxi-PGBx fizikai állandói: MeOH Ultraibolya spektrum: A max 278 nm (e 24 000); infravörös spektrum (Nujol): 960 cm^ (transz —CH = CH—). Elemzés a C20 H 32 O 3 képlet alapján: számított: C = 74,96%; H = 10,06%; talált: C= 74,73%; H= 9,86%. A dl-15-dezoxi-prosztaglandin-E1 9-es helyzetű ketocsoportját fémhidridekkel, például nátriumbórhidriddel könnyen hidroximetilén-csoporttá redukálhatjuk, és így a megfelelő PGF1 -sorbeli vegyületeket állíthatjuk elő. A dl-15-dezoxi-prosztaglandin-Fj-et úgy is előállíthatjuk, hogy a dl-15-dezoxi-prosztaglandin-Ej^-et a 2. példában leírt módon sütőélesztővel inkubáljuk, azonban a reakciót a 2. példában ismertetettnél hosszabb ideig folytatjuk. A dl-15-dezoxi-prosztaglandin-E]^- fizikai állandói: NMR-spektrum sávjai: d = 4,10 (m, 2, C—9 és C—11 H), 5,38 (m, 2, C—13 és C—14 H), 6,0 ppm (széles s, 3, savas —OH, C—9 és C—11 —OH). Elemzés a C20 H 36 O 4 képlet alapján: számított: C = 70,54%; H = 10,66%; talált: C = 70,83%; H = 10,47%. A fent ismertetett eljárásban a vinillítium-reagenst oldható rézvegyülettel a megfelelő vinil-rézreagenssé alakítottuk, amelyet azután a tetrahidropiranil-vegyülettel reagáltattunk. A vinil-réz-vegyület előállításához tri-n-butil-foszfin-féz(I)jodid komplexen kívül egyéb oldható réz vegyületeket, például n-dibutil-merkaptil — réz(I)jodid komplexet is felhasználhatunk. Prosztaglandin-E^etilészter előállítása. A következő példában felhasználásra kerülő 3-(l-etoxi-etoxi)-l-jód-transz-l-oktén reagenst a következőképpen állítjuk elő: 1,53 g (6 mmól) 3-hidroxi-l-jód-transz-l-oktén ós 0,864 g (12 mmól) etil-vinil-éter elegyéhez egy csepp tömény kénsavoldatot adunk. Az oldatot összekeverjük,r majd melegedni hagyjuk, és 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ezután gyorsan dietiléterrel hígítjuk. A kapott oldatot telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Sárga, olajos maradékként 3-(l-etoxi-etoxi)-l-jód-transz-1-oktént kapunk. NMR: ő = 4,7, 6,15—6,8, 4,0, 3,3—3,8 ppm. 7. példa Mechanikus keverővel és nyomáskiegyenlítő adagoló tölcsérrel felszerelt 25 ml-es háromnyakú gömb-14 lombikba 160 mg (23 mmól) finom lítium-port és 10 ml, lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált, vízmentes dietilértert mérünk be. E műveletet argongáz-atmoszférában végezzük. Az elegyhez 5 gyors keverés és jéghűtés közben lassú ütemben, 2 óra alatt 652 mg (2 mmól) 3-(l-etoxi-etoxi-)l-jód-transz-1-oktén 8 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát adjuk. [Körülbelül 0,5 ml oldat beadagolása után a reakcióelegy pozitív Michler-keton 10 reakciót (Vogel: Text of Pract. Org. Chem. 3. kiadás, 982. oldal, 1956) ad.] A reakcióelegyet további 3 órán át gyorsan keverjük. A ,,vinillítium"-reagenst tartalmazó oldatot 15 —10 °C és —15 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd üveggyapoton keresztül 196 mg (0,5 mmól) rózjodid — tri-n-butil-foszfín komplex 5 ml vízmentes dietiléterrel készített, —78 °C-os oldatába szűrjük. A kapott oldatot 1—4 órán át keverjük. 20 Az így kapott oldathoz 170 mg (0,5 mmól) 2-(6'-karbetoxihexil)-4-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2--ciklopentén-1-ont (az 1. példában leírt módon előállított termék) adunk. A reakcióelegyet —15 °C-ra 25 (sós jégfürdő hőmérséklete) hagyjuk melegedni, és 1 órán át keverjük. Ezalatt az oldatot 0 °C-ra hagyjuk melegedni, majd a keverést 2 órán át jégfürdőn, 0 °C-on folytatjuk. Végül az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 15 ml 20%-os, vizes am-30 móniumklorid-ammónia-oldatot (pH = 8,1) adunk hozzá, és a kapott oldatot keverjük. Az éteres fázist elválasztjuk a kék színű vizes fázistól, és a vizes fázist éterrel négyszer extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-35 oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az éter lepárlásakor 770 mg sötétvörös maradékot kapunk, amely ll-tetrahidropiraniloxi-15--(l-etoxi-etoxi)-PGE1 etilésztert tartalmaz, NMR: 5,4—5,8, 4,05, 3,2—3,7 ppm. 40 A kapott nyers terméket a tetrahidropiranil- és etoxi-etoxiéter vódőcsoportok eltávolítása érdekében 13 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 6 órán át 37 °C-on keverjük. Az oldószert csökken-45 tett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 1,9 X 30,5 cm méretű, 85 rész szílikagélt és 15 rész Celitet tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot gradiens-rendszerrel eluáljuk (500 ml 9:1 arányú benzol-etilacetát elegy az elegyítőtartályban és 50 500 ml 1:1 arányú benzol-etilacetát elegy a szedőben). 6 ml-es eluátumfrakciókat gyűjtünk. A 97— 110. frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 14 mg terméket kapunk, amelynek fizikai állandói a következők: NMR (CDC13): á = 0,87 (t, 3, CH 3 55 C—20), 1,21 (t, 3, J = 6,7 Hz, CH3 ), 4,13 (q, 2, J = 6,7 Hz, CH3 CH 2 ), 4,08 (m, C—11 és C—15 protonok), 5,65 (m, 2, C—13 és C—14 vinil-protonok); tömegspektrum: molekula-ion 382 m/e-nél. A fenti adatok alapján a termék ll,15-diepi-PGE1 -60 -etilészter. A 111—136. frakciókból 43 mg terméket különítünk el. E termék NMR spektruma hasonló az előző vegyületéhez, azzal a különbséggel, hogy a vinil-65 protonok más helyzetben jelennek meg. A termék 1
