167399. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 2-(1-piperazinil)- tiazolok előállítására

7 167399 8 a savas kémhatás eléréséig etanolos hidrogénkloridoldatot adunk, és jégfürdőben hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és vízmentes etanolból átkristályosítva 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-izopropil-tiazol-dihidrokloridot kapunk. 140°-on kezd olvadni. A dihidrokloridból vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítható a szabad bázis. 5. példa 2-(4-Etoxikarbonil-l-piperazinü)-4-(terc-butil)-tiazol 9 g brómpinakolin 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5,4 g káliumtiocianátot, a keveréket vízfürdőn 10 percig melegítjük, majd a tiocianátopinakolint tartalmazó-oldathoz 7,9 g N-etoxikarbonil-piperazint adunk hozzá, és a reakciókeveréket további 4 óra hosszat melegítjük. A keletkezett káliumbrpmid eltávolítása után a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, és gyengén savas kémhatásig etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Ilymódon 2-(4-etoxikarbonil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol-hidrokloridot kapunk. Etilacetátból átkristályosítva olvadáspontja 145—150°. A hidrokloridból nátriumhidroxid vizes oldatával felszabadítható a szabad bázis. 6. példa 2-(4-Acetil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol a) 2-Piperazinil-4-(terc-butil)-tiazol Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 4-metil-l-piperazinil-tiokarboxamid helyett egyenértékű mennyiségű 1-piperazinil-tiokarboxamidot használva, 2-piperazinil-4-(terc-butil)-tiazol-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 190—196°. A dihidrokloridból nátriumhidroxid vizes oldatával felszabadítható a szabad bázis. b) 2-{4-Acetil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol 1,1 g 2-piperazinil-4-(terc-butil)-tiazolt 15 ml vízmentes benzolban oldunk, az oldathoz 10 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverék bepárlása után kapott maradékot dietiléter és izopropanol 2:1 arányú elegye és 8n vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és szűredékét etanolos hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályokat izopropiléter és etanol elegyéből átkristályosítva 2-(4-acetil-l-piperaziml-4-terc-butil)-tiazol-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 140—152°. A hidrokloridból vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítható a szabad bázis. 7. példa 2-(4-Metil-l-piperazinil)4-(terc-butil)-tiazol 2,25 g 2-piperazinil-4-(terc-butil)-tiazolt nedvességmentes körülmények között 15 ml vízmentes benzolban oldunk, és az oldathoz 1,26 g dimetilszulfátot adunk. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 80°-on melegítjük, majd lehűtjük, és dietiléter és 8n vizes nátriumhidroxid-oldat között megosztjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűredéket etanolos hidrogénklorid-oldattal gyengén savas kémhatásig megsavanyítjuk. Ezután bepároljuk, a száraz maradékot vízmentes etanolból kétszer átkristályosítjuk, és így 2-(4-metil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol-5 -hidrokloridot kapunk.. Olvadáspontja 200—204°. A hidrokloridból vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítható a szabad bázis. 8. példa 10 2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-(terc-butil)-tiazol 2,25 g 2-piperazinil-4-(terc-butil)-tiazol 20 ml 95%-os metanollal készült oldatát 0°-on hűtjük, és 15 0,6 g etilénoxidot adunk hozzá, majd a reakciókeveréket lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a keveréket bepároljuk, és aa olajos maradékot kevés vízmentes etanolban oldjuk, 20 majd kevés etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá gyengén savas kémhatásig. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízmentes etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 2-[4-(2-hidroxi -etil)-l-piperazinil]-4-(terc-butil)-tiazol-dihidroklo-25 ridot kapunk. Olvadáspontja 142°. A dihidrokloridból vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítható a szabad bázis. 9. példa 30 2-(4-Benzil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol 4,7 g 4-benzil-l-piperazinil-tiokarboxamidot 3,6 g brómpinakolinnal együtt 20 ml vízmentes etanolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A 35 reakciókeveréket lehűtve kristályos csapadék alakjában 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(terc-butil)-tiazol-hidrobromid válik ki. Olvadáspontja 266—268° (bomlik). A hidrobromidból nátriumhidroxid vizes oldatával felszabadítható a szabad bázis. 40 10. példa 2- [4-(2-Metoxi-etil)-l-piperazinil]-4-(terc-butil)-tiazol 45 4,3 g 4-(2-metoxi-etil)-l-piperazinil-tiokarboxamidot 3,1 g brómpinakolinnal együtt 25 ml etanolban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A kapott víztiszta oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 8n vizes nátriumhidroxid-oldatban 50 oldjuk, az oldatot dietiléterrel extraháljuk, és az éteres oldathoz gyengén savas kémhatásig etanolos hidrogénklorid-oldatot adunk, mire a 2-[4-(2--metoxi-etil)-l-piperazinil]-4-(terc-butil)-tiazol-dihidroklorid kristályosan kiválik. Etanol és etil-55 acetát keverékéből átkristályosítva olvadáspontja 181—191°. A dihidrokloridból nátriumhidroxid vizes oldatával felszabadítható a szabad bázis. 11. példa 60 2-[4-(2-Hidroxi-etil)-l-piperazinil]-4-ciklopentil-tiazol 5 g 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-tiokarboxami-dot 4 g klórmetil-ciklopentil-ketonnal együtt 25 ml 65 etanolban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forra.-4