167391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N',-diszubsztituált benzamidinek előállítására

167391 3 4 II általános képletű benziminovegyület ciklohexilcsoportját a III általános képletű amin R2 csoportjával helyettesítjük. A II általános képletű benziminovegyületeknek aminocsoporttal szemben reaktív atomja van, amilyen a halogénatom, és ismert módon állíthatók elő. Például a benziminohalogén-vegyületek (a II általános képletben X halogénatom) a megfelelő N-szubsztituált benzamidok, például az N-ciklohexil-o-toluamid, N-fenil-m-toluamid, N-(m-tolil)-m-toluamid, N-ciklohexil-benzamid, N-(o-tolil)-benzamid, N-(2,3-xilil)-benzamid, N-(ac-naftil)-benzamid vagy hasonló amidok halogénezőszerrel való reagáltatásával állíthatók elő. Halogénezőszerként foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, foszgén, szulfurilklorid, mezilklorid, tozilklorid és hasonló, általánosan ismert halogénezőszerek használhatók. Ezek közül halogénezésre a triklorid, foszgén, szulfurilklorid, mezilklorid, tozilklorid és hasonló, általánosan ismert halogénezőszerek használhatók. Ezek közül halogénezésre a foszgén a legalkalmasabb. . A II általános képletű benziminokloridok alacsony hőmérsékleten szintetizálhatok egy N-szubsztituált benzamid vízmentes iners szerves oldószerrel (amilyen a tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol, kloroform vagy diklórmetán) készült oldatának gáznemű, folyékony vagy benzolban, illetve toluolban elnyeletett foszgénnel egy tercier amin, mint a trietilamin, piridin vagy hasonlók, jelenlétében való reagáltatásával, a kicsapódott tercier amin hidrokloridjának a reakcióelegyből való eltávolításával és a szürlet bepárlásával. A II általános képletű benziminokloridok a koncentrált oldatból olyan iners szerves oldószerrel extrahálhatók, amely nem oldja az N-szubsztituált aminokat. Ilyen például a petroléter, n-hexán vagy ciklohexán. III általános képletű amin gyanánt például o-, m- vagy p-toluidint, p-etilanilint, 3,4-xillidint, o-, m- vagy p-anizidint, oe-naftilamint vagy hasonlókat használunk. A II általános képletű benziminovegyületekbe általános képletű aminokkal való reagáltatása a II általános képletű benziminovegyületeket oldó iners szerves oldószerben, például petroléterben, nhexánban, ciklohexánban, benzolban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy kloroformban végezhető. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük, de természetesen melegíteni kell, ha a reakciósebesség kicsi. Az így szintetizált I általános képletű beznamidin kinyerésére a reakcióelegyet bepároljuk, a kivált csapadékot elkülönítjük, vizes savban, például sósavban oldjuk, a kapott oldatot vízzel nem elegyedő, a nem reagált N-szubsztituált benzamidot.oldó szerves oldószerrel, például etilacetáttal, butilacetáttal, kloroformmal vagy diklórmetánnal extraháljuk, és a visszamaradt vizes—savas oldatot bepároljuk. Ekkor az I általános képletű benzamidin savas só, például hidroklorid formájában válik ki, és tovább tisztítható. Űgy is eljárhatunk, hogy egy alkálihidroxid hozzáadása után vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahálunk. A szabad bázis átalakítható egy ásványi savval vagy szerves savval alkotott addíciós sójává, például hidrokloridjává. Az I általános képletű benzamidinek köhögés-5 csillapító hatása és akut toxicitása a következőképpen határozható meg: (1) Köhögéscsillapító hatás: Kísérleti állatként 5—5 normális, egészséges kutyából álló több mint négy csoportot használunk a 10 köhögéscsillapító hatás vizsgálatára. A beadás módja: intravénás injekció. Köhögéscsillapító hatás: az 50% köhögéscsillapítást előidéző adagot (AtD50

) Litchfield és Wilcoxon módszerével [J. Pharmacol, exptl. Therapy 96, 15 99 (1949)] számítottuk ki. (2) Akut toxicitás: Kísérleti állatként 6—6 dd-törzsbeli hím egérből álló több mint öt csoportot használtunk az akut toxicitás vizsgálatára. 20 A beadás módja: szubkután injekció. Akut toxicitás: az 50%-os letalis adagot (LD50) Litchfield és Wilcoxon fent hivatkozott módszerével számítottuk ki a 72 órával a beadás után bekövetkezett elhullás arányából. 25 Az 1. táblázatban az új vegyületek kodein hatásához viszonyított köhögéscsillapító hatását („Arányszám") (kodein: 1,00), a 2. táblázatban az új vegyületek és az ismert köhögéscsillapító szerek AtD50 értékeit közöljük, az akut toxicitás LD50

értékeivel 30 együtt. 1. táblázat 35 Olvadás- , Vegyület pont Arany- LD 8J oQ szám 50 N-ciklohexil-N'-(o-tolü)-40 benzamidin-hidroklorid 208—211,5 1,73 242 N-ciklohexil-N'(p-tolil)-benzamidin-hidroklorid 202—204 0,58 186 N-ciklohexil-N'-(p-etil-45 fenil)-benzamidin-hidroklorid 182—183 ' 0,95 218,5 N-ciklohexil-N'-(2,3-xilil)benzamidin-hidroklorid 213—215 1,21 117 50 N-ciklohexil-N'-(o-metoxifenil)-benzamidin-hidroklorid 194—196 0,44 268 N-ciklohexil-N'-(m-metoxifenil)-benzamidin-hidro-55 klorid (oxalát) 140—142 1,20 78 N-ciklohexil-N'-(a-naftil)-benzamidin-hidroklorid 254—255 0,79 >8Ö0 60 N-ciklohexil-N'-fenil-m-toluamidin-hidroklorid 177—178 1,20 276 N-ciklohexil-N'-(m-tolil-) -m(toluamidin-hidrokloridl52-^153 1,20 445 N-ciklohexil-N'-fenil-p-65 -toluamidin-hidroklorid 162—164 0,83 186 2