167390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-3-piperazinil-ciklobután-1-olok előállítására
7 íb/jyu 8 3. Akut toxicitás Az akut toxicitást perorális adagolásban saját tenyésztésű egerek 10 tagú csoportjain (a nemek aránya 1 :1) állapítottuk meg. Az LD50 -et grafikus extrapoláció után, Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol, exp. Therap. 96, 99 (1949)] módszerével úgy határoztuk meg, hogy átlagoltuk azoknak az állatoknak az arányát, amelyek a különböző adagok beadása után 14 napon belül elhulltak (3. táblázat). 3. táblázat Anyag LD50 mg/kg p.o. A 338 B 1340 C >6400 D 2900 E >3200(10 állat közül egy sem pusztult el) F >800 G 118 H 442 L 162 0 800 Farmakológiai alkalmazás céljából az I általános képletű vegyületek különféle gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Az egyes adag 0,5—5 mg, előnyösen 1 —2 mg. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Ha az egyes példákban nem említünk mást, mindig a transz-vegyületet különítjük el. Transz-helyzeten a piperazingyűrűnek a ciklobutángyűrű 1-helyzetében levő aromás csoporthoz képest felvett helyzetét értjük. tán a csapadékot leszivatjuk, etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers ter-5 méket aktívszén jelenlétében kevés etanolból, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 8,2 g (43%) színtelen kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 214-216°. 10 A bázis forró etanolos oldatához feleslegben 6 n sósavat adva, lehűléskor a dihidroklorid kristályosodik ki. Olvadáspontja 197° (bomlás közben). 15 20 A következő 2-69. példákban szereplő vegyületeket az 1. példához hasonlóan állítjuk elő. 2. példa l-Fenil-2,2,4,4-tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobután-1 -ol Készül 2,2,4,4-tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil> 25 -ciklobutanonból Grignard-reakcióval brómbenzollal éterben. Kitermelés 39%. Olvadáspontja 113° (propanolból). 30 35 40 3. példa l-(4-Benziloxi-fenil>2,2,4,4-tetrametil-3--(4-fenil-piperazinil)-ciklobutan-1 -ol Készül 2,2,4,4-tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutanonból Grignard-reakcióval 4-benziloxi-brómbenzollal tetrahidrofuránban. Kitermelés 16%. Olvadáspontja 125-128° (izopropanolból). 1. példa l-(4-Hidroxi-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3-[4--(2-piridil)-piperazinil]-ciklobután-1 -ol 36,8 g (0,15 mól) 4-trimetilszililoxi-brómbenzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát lassan hozzácsepegtetjük 3,64 g (0,15 mól) magnéziumforgács és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez. A 4-trimetilszililoxi-brómbenzol 1/3-ának hozzáadása után a reakciót egy kristályka jód jelenlétében való melegítéssel megindítjuk, és visszafolyatás közben forralva befejezzük. A kész Grignard-reagenshez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 14,4 g (0,05 mól) 2,2,4,4-tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutanon (op. 126—127°) 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 3 órán át a reakció befejezéséig visszafolyatás közben forraljuk. Éjjelen át való állás után, jéghűtés közben 150 ml 6n sósavat csepegtetünk hozzá, mire a cím szerinti vegyület hidrokloridja kicsapódik. A csapadékot kiszűrjük, és feleslegben alkalmazott vizes nátriumkarbonát-oldattal 2 órán át keverjük. Ezu-45 55 4. példa l-(3-Benziloxi-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3--(4-fenil-piperazinil>ciklobutan-l-ol Készül 2,2,4,4-tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutanonból Grignard-reakcióval 3-benziloxi-50 -brómbenzollal tetrahidrofuránban. Kitermelés 41%. Olvadáspontja 108° (metanolból). 5. példa l-(4-Metoxi-fenü>2,2,4,4-tetrametil-3-(4--fenil-piperazinil)-ciklobutan- l-ol 60 Készül 2,2,4,4-tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutanonból Grignard-reakcióval 4-metoxi-brómbenzollal tetrahidrofuránban. Kitermelés 54%. A transz-vegyület olvadáspontja 159-160° (etanolból). Kitermelés 3%. A cisz-vegyület olvadáspontja 65 145-146° (petroléterből). 4
