167390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-3-piperazinil-ciklobután-1-olok előállítására

167390 D transz-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutan-1-ol, E transz-1 -(4-hidroxi-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(4-hidroxi-fenil)-piperazinilj-cikiobutan-1 -ol, F transz-1 -(4-izopropil-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutan-1-ol, G transz-l-(4-izopropil-fenil)-2,2,4--tetrametil-3-[4-(2-piridil> -piperazinilj-ciklobutan-1 -ol, H transz-1 -(4-klór-fenil)-2,2,4,4-tetrametil-3- [4-(2-piri dil)-piperazinil]--ciklobutan-1-ol, I transz-1 -(4-terc-butil-fenil>2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-1-ol, K transz-l-(4-terc-butil-fenil)- 2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutan-1-ol, L transz-D,L-l-(4-butil-(2)-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-1-ol, M transz-1 -(4-izobutil-fenil>2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-l-ol, N transz-l-(4-izobutil-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)-ciklobutan-1-ol, 0 transz-D,L-l-(4-butil-(2)-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinii}-ciklobutan-1-ol, P transz-1 -(4-n-butil-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutanol-1-ol, Q. transz- l-(4-n-butil-fenil>2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinil)--ciklobutan-1-ol és R transz-1 -(3-klór-fenil-2,2,4,4-tetrametil--3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-1-ol. 1. Hatás egerek spontán motilitására 2. Izomlazító és nyugtató hatás egerekre Ezt Young és Lewis [Science 105, 368 (1947)] szerint, saját, tenyésztésű, 20-26g súlyú NMRI 5 nőstény egereken, egy lassan forgó, a függőlegessel 30 C°-os szöget bezáró dróthenger (hossza 43 cm, átmérője 22 cm, a drótháló lyukbősége 0,6 cm) segítségével vizsgáltuk. A vizsgálandó anyag adagonként 10 egér nagyságú csoportoknak 1%-os 10 tilózoldatban történő perorális beadása után az egereknek a lassan forgó 1. táblázat 15 20 25 30 35 40 45 Friebel, Sommer és Varadan módszerére [Arzneimittelforschung 9, 126 (1959)] támaszkodva, a motilitás gátlását saját tenyésztésű, 20-26 g súlyú 50 SPF—NMRI egereken, fényelektromos sorompók segítségével vizsgáltuk. A vizsgálat során 25 cm átmérőjű dobalakú ketrec talajában egyenletesen elosztott 10 fotoellenállás megvilágításának a felettük elfutó egerek által való megszakítását szám- 55 lálókkal regisztráltuk. Ketrecenként 5 nőstény egeret helyeztünk be, és a hatóanyag beadása után különböző időközökben mértük ezeknek a kontrollal szemben mutatott aktivitását. A látszatkezelt állatokkal szemben mutatott aktivitásértékek kü- 60 lönböző adagok után megfigyelt százalékos csökkenését a különböző időközökre grafikus extrapoláció útján átlagoltuk. így adódik az az adag, amely a spontán motilitás 50%-os gátlását idézi elő (ED50) (1. táblázat). 65 EDS0

mg/kg p.o. Anyag 30-45 90-105 150-165 perc után A 7,5 11 6 B >50 3 4 C 11 7,5 6 D 26 22 3 E 5 5 <2,5 F 95 5 2 G 7 3 5 H >13 31 >13 I 16 3 3 K 15 3 2 L 7 1 1 M 9 >3 0,4 N 8 2 , 1 O 9 3 2 P 9 .2 3 Q 34 >3 4 R >25 12 13 (2 fordulat/perc) hengerben mutatott állvamaradási képességét vizsgáltuk egy kontrollcsoporttal szemben. Azt az adagot, amelynél különböző idők után az állatok 50%-a kiesett, grafikusan átlagoltuk (Et)5

o) 2. táblázat). 2. táblázat ED50

mg/kg p.o. Anyag 30-60 90-120 210-240 270-300 perc után A 5,5 7,5 8,5 7,5 B 26 11 6 5,5 C 20 16 34 15,5 D >40 32 16 14 E 10 13 9 3 F 29 4 2 3 G 11 8 3 8 H 13 22 19 15 I 16 10 17 14 K 48 8 6 1 L 5 4 2 1 M 4 4 3 2 N 65 3 2 3 O 1 1 2 1 P 15 4 3 6 Q >200 22 8 8 R 46 8 8 11 3