167390. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenil-3-piperazinil-ciklobután-1-olok előállítására
3 167390 4 alkalmazott védőcsoportját ismét lehasítjuk, például a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, a trimetilszilil-csoportot hidrolízissel. b) Egy IV általános képletű vegyületet— ebben a képletben R^ ~RS a fenti jelentésűek - egy V általános képletű halogeniddel reagáltatunk - ebben a képletben R6 a fenti jelentésű, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent -. A reakció célszerűen oldószerben, például etanolban, vizes etanolban, izopropanolban, butanolban, dioxánban vagy xilolban, adott esetben káliumjodid vagy katalizátor, például rézpor vagy vízmentes cinkklorid, és adott esetben egy szervetlen vagy szerves bázis, például egy alkálifémkarbonát, például nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, illetve trietilamin jelenlétében és a halogenid reakciókészségétől függően 20 és 160 C° között, előnyösen 80 és 130 C° között végezhető. A halogénatom reakciókészsége egy V általános képletű vegyületben, továbbá szükség esetén aktiváló csoportok, például egy vagy több nitrocsoport bevitelével és adott esetben még a piridin-nitrogénatomnak, például hidrogénperoxiddal vagy egy peroxisawal, például a perbenzoesawal, N-oxidcsoporttá való átalakításával fokozható. A reakció után a kapott vegyület redukció útján, például naszcens vagy katalitikusan aktivált hidrogénnel, a megfelelő, adott esetben egy vagy több aminocsoporttal szubsztituált vegyületté alakítható, és abból a megfelelő diazóniumsókon át a kívánt, I általános képletű vegyület állítható elő. Továbbá előnyös lehet, ha a reakcióképes hidrogénatomokat az átalakítás közben a szokásos védőcsoportokkal, például benzil- vagy trimetilszilil-csoporttal védjük. Ezek a védőcsoportok a reakció után ismét lehasíthatok, például a benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel, a trimetilszililcsoport hidrolizissel. c) Egy VI általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí— R4 a fenti jelentésűek, és X halogénatomot vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot jelent—, egy VII általános képletű aminnal reagáltatunk — ebben a képletben R« a fenti jelentésű. A reakció adott esetben oldószerben, például propanolban, dioxánban vagy az alkalmazott VII általános képletű amin feleslegében, adott esetben egy bázis, például nátriumkarbonát jelenlétében, célszerűen 50 és 200 C° közötti hőmérsékleten, de előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezhető. Ha az a), b) vagy c) eljárásváltozatok szerint olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amely egy vagy több halogénatommal van szubsztituálva, akkor azt a szokásos dehalogénezőszerekkel, mint például palládiumszén és nátriumacetát jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel dehalogénezhetjük. Ha az I általános képletű vegyületek cisz-transz-keverékét kapjuk, akkor azt például oszlopkromatográfiai úton szétválaszthatjuk a megfelelő cisz- és transz-vegyületekké, és/vagy ha a kapott I általános képletű vegyületben Rl5 R 2 és R3 acilcsoportokat jelentenek, és/vagy az R 6 , szubsztituens aciloxi- és/vagy karbalkoxicsoportot tartalmaz, akkor ezeket például hidrolízissel átalakíthatjuk a megfelelő szabad hidroxil-, illetőleg karboxilcsoportokká, és/vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amely szabad hidroxilcsoportokat tartalmaz, akkor ezeket kívánt esetben egy acilezőszerrel, például a megfelelő savanhid-5 riddel vagy savhalogeniddel utólag acilezhetjük, vagy egy alkilezőszerrel, például egy alkilhalogeniddel, diazoalkánnal vagy dialkilszulfáttal utólag alkilezhetjük. Az így kapott I általános képletű vegyületek a 10 megfelelő farmakológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal, illetőleg bázisokkal sókká alakíthatók. Alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav, alkalmas bázisok például 15 a nátriumhidroxid és a káliumhidroxid. Egy kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyület egy VIII általános képletű enaminnak — ebben a képletben R5 és Rt a fenti jelentésűek — egy IX általános képletű keténnel -20 ebben a képletben R4 a fenti jelentésű —, például benzolban, 20—80 C°-on való cikloaddíciójával és az adott esetben így kapott O-acetilezett vegyület ezt követő hidrolízisével állítható elő [lásd Angew. Chemie 74, 32 (1962), J. Org. Chem. 26, 4775 25 (1961) és ugyanitt 26, 4776 (1961)]. Egy kiindulási anyagként használt VI általános képletű vegyülethez etilénoxidnak egy X általános képletű aminra — ebben a képletben Rt -R4 a fenti jelentésűek — való addíciójával, majd a reak-30 cióterméknek egy halogénezőszerrel, például tionilkloriddal való reagáltatásával juthatunk. Egy X általános képletű amin a megfelelő dibenzilvegyületből állítható elő a benzilcsoportok 35 palládiumszén jelenlétében való reduktív lehasításával. Az ehhez szükséges dibenzil-vegyületet egy megfelelő ciklobutanonszármazék Grignard-reakciójával kapjuk, ezt pedig a megfelelő enaminból a megfelelő keténnel való cikloaddíció útján állít-40 hatjuk elő. Egy kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyülethez egy megfelelően szubsztituált ciklobutanonnak egy megfelelő Grignard-vegyülettel való reagáltatásával, majd a kapott ciklobutanol-45 származékban a piperazin-csoport 4-helyzetében levő védőcsoportnak, például egy benzilcsoportnak, például katalitikus hidrogénezéssel történő lehasításával juthatunk. Mint a bevezetőben már említettük, az I 50 általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen a központi idegrendszerre van csillapító, nyugtató, izomlazító és szorongást enyhítő hatásúk. Példaképpen megvizsgáltuk a következő vegyü-55 leteket biológiai hatásuk szempontjából: A transz-l-(4-hidroxi-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(2-piridil)-piperazinil]-ciklobutan-1 -ol-dihidroklorid, 60 B transz-l-(4-hidroxi-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-(4-fenil-piperazinii)-ciklobutan-1-ol, C transz- l-(4-hi droxi-fenil)-2,2,4,4--tetrametil-3-[4-(4-metoxi-fenil)-55 -piperazinil]-ciklobutan-l-ol, 2
