167386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tetrazolil- és 3-(tetrazolil-vinil)-kromonszármazékok előállítására
167386 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek a reakcióelegyből ismert módon, például extrahálással, kromatografálással vagy átkristályosítással különíthetők el, illetve tisztíthatók. Ha valamely I általános képletű vegyület alkoxivagy aciloxi-csoporttal (éspedig rövidszénláncú alkanoiíoxi- vagy benzoiloxi-), vagy -csoportokkal szubsztituálva van, ezek az alkoxi- és aciloxi-csoportok hidroxil-csoporttá alakíthatók ismert módon végzett dezalkilezéssel vagy dezacilezéssel, így például halogénhidrogénnel (sósavval, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal) vagy ásványi savval (például kénsawal) végzett hidrolizálással. Ha az I általános képletű vegyületek hidroxil-csoporttal vagy -csoportokkal szubsztituálva vannak, ezek a csoportok hagyományos módon végzett acilezéssel, aciloxi-csoportokká alakíthatók. Továbbá, ha az I általános képletű vegyületek szabad tetrazol-gyűrűt tartalmaznak, akkor átalakíthatók valamilyen szerves aminnal, alkálifémmel vagy ammóniával alkotott sóikká egy szerves aminnal, így például etanol-aminnal, DL-metil-efedrinnel, 1 -(3,5-dihidroxi-fenil)-L-izopropilamino-etanollal, izoproterenollal, dextrometrofuránnal, dietil-karbamazinnal, dietil-aminnal vagy trietil-aminnal, valamilyen alkálifémhidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal, így nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal, továbbá ammóniával önmagában ismert módon végzett kezelés útján, azaz például a reagensek megfelelő oldószer (például víz, alkoholok, dioxán vagy tetrahidrofurán) jelenlétében . végzett keverésével és hevítésével. Az így kapott I általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, különösen a fentiekben felsorolt szerves aminokkal alkotott sóik antiallergikus hatásúak, és így gyógyszerekként hasznosíthatók allergikus megbetegedések, például allergikus tüdőasztma, allergikus bőrgyulladás, allergikus orrnyálkahártyagyulladás és szénanátha kezelésére. Továbbá minthogy az I 'általános képletű vegyületek alkálifémsói ammóniával alkotott sói, és szerves aminokkal alkotott sói rendkívül jól oldódnak, vízben, és az így kapott oldatok stabilak, ezek a sók tehát "előnyösen dolgozhatók fel injekciókká és egyéb oldatokká. Ha az I általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat a fent emb'tett allergikus megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére antiallergikumokként hasznosítjuk, akkor beadhatók önmagukban vagy megfelelő hagyományos hordozó- és/vagy segédanyagokkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható készítményeik alakjában. A gyógyászati készítmény lehet tabletta, kapszula, granulátum, porkészítmény, oldat, injekció, kenőcs, permet (spray) vagy aeroszolos inhalálásra alkalmas készítmény, és orálisan vagy parenterálisan alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek hatásosak még orális beadásuk esetén is, és- igy gyakorlati szempontból különösen előnyösek. Az I általános képletű vegyületek szokásos napi dózisa orális beadás esetén mintegy 1 mg és mintegy 500 mg, közelebbről mintegy 50-500 mg míg parenterális beadás esetén mintegy 1 mg és 5 mintegy 200 mg között mozog felnőtt ember számára. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek antiallergikus hatásának vizsgálatára kísérleteket végeztünk Mota, I. 10 módzserével [Life Sciences, 2, 917 (1963)]. A kísérletekben az alábbi táblázatban felsorolt 7 vegyületet vizsgáltuk, amelyek közül az első öt vegyület az I általános képlet alá esik, a 6. vegyület a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legközelebbi kéig miai analógja, míg a 7. vegyület a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek legközelebbi hatástani analógja. A táblázat eredményeiből látható, hogy az 1-5. vegyületek orális beadás esetén patkányokon 72 órás passzív bőranafilaxist 2o hatásosan gátolnak. Ugyanakkor a 6. és a 7. vegyületnek nincs ilyen hatása. A kísérletek során két párhuzamos mérést végeztünk. 25 30 35 40 45 50 55 Kísérleti vegyület 1. kísérlet ID50 mg/kg 2. kísérlet IDS0 mg/kg 1. 3-(lH-tetrazol-5-il)-kromon 5,5 5,0 2. 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-etil-kromon 6,6 4,0 3. 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-metoxi-kromon 7,0 -4. 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-klór-kromon 6,0 -5. 3-(lH-tetrazol. -5-il)-6-butil-kromon • 28,0 -6. 2<lH-tetrazol-5-il)-kromon nincs hatási/ nincs hatási/ 7. l,3-bisz-(2--karboxi'kromofl -5-il-oxi)-2--hidroxi-propán nincs hatási/ nincs hatás1 / i/ez alatt azt értjük, hogy az 50%-os gátlás (IDS0 ) nem észlelhető még akkor sem, ha a dózis nagysága 100 mg/kg A II általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók például az A reakcióvázlatban ismer-60 tetett módon. Az A reakcióvázlatban R és m jelentése a fenti. Az A reakcióvázlat A lépésében valamely IV általános képletű vegyületet [a IV általános képletű vegyületek például az alábbi irodalmi helyről 65 ismertek: R. Adamos és munkatársai: Organic 3
