167384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-21- savszármazékok előállítására
167384 dioxán, vagy dipoláros aprotikus oldószerek, mint a dimetil-formamid, N-metil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon. Oxidáló nehézfém-oxidként például 5 ezüst(I)-oxid, ólom(IV)-oxid, minium, vanádium(V)-oxid, mangán(IV)-oxid vagy króm(VI)-oxid alkalmazható, ez utóbbi azonban csak akkor, ha a sztereóid-aldehid ll|3-hidroxi-csoportot nem tartalmaz. A reakciót oly módon folytatjuk le, hogy 10 1 g szteroid-aldehidhez előnyösen 0,5—50 g és_ különösen 1—10 g nehézfém-oxidot alkalmazunk. Ehhez a reakciólépéshez katalizátorként cianidiont alkalmazunk. Cianidiont szolgáltató reagensként előnyösen alkáli-cianidot, mint nátrium- vagy ká- 15 lium-cianidot használunk, melyet előnyösen 1 mól szteroid-aldehidre számítva 0,01—10 mól, különösen 0,1-1 mól cianidmennyiségben alkalmazunk. Cianidiont szolgáltató reagensként amennyiben alkáli-cianidot alkalmazunk, a reakciót célszerűen oly 20 módon folytatjuk le, hogy a reakcióelegyhez, az alkáli-cianid semlegesítésére szükséges mennyiségben ásványi savat, például kénsavat, foszforsavat vagy sósavat, szulfonsavat, mint p-toluolszulfonsavat vagy karbonsavat, mint hangyasavat vagy ecetsavat, 25 adagolunk. > A reakciót célszerűen -20 Cl és +100 C°, előnyösen azonban 0C° és +50 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakció ideje a reakció hőmérsékletétől és a választott reakciókomponen- ,0 sektől, függ, mely általában 15—120 perc. Egyes esetekben az optimális reakcióidő az alábbiakban »megadott módon, könnyen megállapítható. « A szakember számára is meglepő, hogy a III általános képletű szteroid-aldehidek oxidáló nehéz- J5 fém-oxidokkal, cianidionok és alkoholok jelenlétében gyorsan és magas kitermeléssel I általános képletű pregnánsavszármazékokká alakíthatók. A találmány szerinti eljárás III általános képletű kiindulóanyagát úgy állítjuk elő, hogy valamely II 40 általános képletű 21-hidroxiszteroidot réz(II)-sók jelenlétében alkoholokkal reagáltatunk. Réz(II)-sóként előnyösen rövidszénláncú karbonsavak sóit alkalmazzuk, ami nem zárja ki azt, hogy szervetlen savak réz(II)-sói nem használhatók. Ilyen 45 réz(II)-sók például a réz(II)-formiát, réz(II)-acetát, réz(II)-propionát vagy réz(II)-butirát. Alkoholokként, illetve oldószerekként a fentiekben említettek alkalmazhatók. A kiindulóanyagot előnyösen 0-40 C° közötti 50 hőmérsékleten állítjuk elő. A szükséges reakcióidő az alkalmazott 21-hidroxi-szteroid szerkezetétől és a reakció hőmérsékletétől függ, mely általában 5-120 perc. Minden egyes esetben az optimális reakcióidő különösebb nehézség nélkül megállapít- 55 ható oly módon, hogy a reakcióelegyből meghatározott időközökben mintákat veszünk, melyeket vékonyréteg-kromatográfiás analízissel megvizsgálunk. Az optimális reakcióidő, az amikor a kiindulási anyagként alkalmazott 21-hidroxi-szteroid 60 teljesen átalakult. A megválasztott speciális reakciókörülményektől, és attól függően, hogy a reakcióhoz vizes vagy vízmentes alkoholt alkalmazunk, a reakcióban III általános képletű szabad szteroid-aldehid, ennek hidrátja, félacetálja, vagy ezen vegyületek keveréke képződik, melynek azonban a kapott termék további reakciója szempontjából nincs jelentősége. Megjegyezzük, hogy kísérleteink tanúsága szerint a III általános képletű szteroid-aldehidek I általános képletű pregnánsavszármazékokká történő átalakítása a legkülönbözőbb oxidálószerekkel lefolytatható. így például a szteroid-aldehid savak jelenlétében alkoholokkal és szerves oxidálószerekkel, mint 5,6-diklór-2,3-diciano-benzokinonnal vagy trifenil-tetrazólium-kloriddal reagáltatva, pregnánsavszármazékokká alakítható. Ennek a módszernek azonban az a hátránya, hogy az alkalmazott oxidálószer rendkívül drága és a reakciótermék ezt követő tisztítása igen költséges. A szteroid-aldehideket oxidáló fém-oxidokkal vagy fémsókkal, mint mangán-oxiddal, ezüst-oxiddal, krómsawal, permanganáttal és a hasonlóval, alkoholok és adott esetben savak jelenlétében is lehet oxidálni. Ezek a reakciók viszonylag lassan mennek végbe és a pregnánsavszármazékok mellett jelentős mennyiségű, nemkívánatos, melléktermékek is képződnek. A szteroid-aldehidek levegő oxigénjével, alkoholok és cianidionok jelenlétében is átalakíthatók. Ezek a reakciók ugyancsak lassan mennek végbe és jelentős mennyiségű, nemkívánatos melléktermékek is képződnek. A következő példák a találmány szerinti eljárás részletesebb szemléltetésére szolgálnak. 1. példa a) 1,0 g 6a-fluor-l 1/3,21 -dihidroxi-16a-metil-l ,4--pregnadién-3,20-diont 125 ml metanolban oldunk, melyhez 250 mg réz(II)-acetát és 125 ml metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, levegőbevezetés közben keverjük. A reakció befejezése után az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, 5%-os ammónium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot 40C°-on vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 1,05 g 6a-fluor-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-al, mint nyers termék. b) Az így kapott terméket 50 ml butanolban oldjuk, majd az oldatot 165 mg kálium-cianid, 1,0 ml jégecet és 5 g mangán(IV)-oxid hozzáadása után 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A mangán(IV)-oxidot leszűrjük, a szűrletet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiaijuk, 12-15% aceton és hexán elegyével eluáljuk, majd a 840 mg nyers terméket aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 735 mg 6a-fluor-l l/3-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21 -sav-butil-észter. Olvadáspontja: 195 C°. [aßs = +134° (kloroform). 3
