167379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi- 4,5- szubsztituált benzamidok előállítására
3 167379 4 több órán keresztül végzett melegítést igényel, az amidálási reakciót pedig 0—5 C° hőmérsékleten kell lefolytatni. Az amidálási reakció hozama legföljebb 80%, a teljes eljárásé pedig legföljebb 70%. E vegyületek előállítására ismeretes egy további eljárás is (800 232 számú belga szabadalmi leírás), amely szerint egy H2 N-(CH 2 ) n - A képletű vegyületet egy foszforazo-származékkal reagáltatnak, és az így kapott reagenssel reagáltatják a szubsztituált benzoesavat. A találmány célja, hogy az ismert eljárásoknál egyszerűbb, iparilag könnyebben végrehajtható eljárást biztosítson az V általános képletű vegyületek előállítására. E cél elérése érdekében olyan eljárást dolgoztunk ki, amely szobahőmérsékleten lefolytatható, és egyszerű műveleteket és viszonylag rövid reakcióidőt igényel. A találmány szerinti eljárás hozama eléri vagy meghaladja az ismert eljárások hozamát. A találmány szerinti eljárás tehát — elsősorban energiafelhasználás és gazdaságosság szempontjából — lényegesen kedvezőbb az ismert módszereknél. A találmány szerinti eljárást a csatolt reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokban szereplő X, Y, Z, n, M és B jelek jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű 2-alkoxi-4,5--szubsztituált benzoesav-származékok ismert anyagok, amelyek előállítását az 1967. szeptember 19-i elsőbbségű, 3 342 826 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány tárgyát képező eljárás során az (I) általános képletű szubsztituált benzoesavészter és a (II) általános képletű halogénhangyasavészter közötti reakciót közömbös oldószerben, egy alkilamin jelenlétében hajtjuk végre. A képződött (III) általános képletű anhidridet nem szükséges feltétlenül elkülöníteni. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatjuk elő azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z metilcsoportot, X hidrogénatomot, Y szulfamoilcsoportot, metilszulfonilcsoportot, etilszulfonilcsoportot, trifluormetil-szulfonilcsoportot, vagy metilszulfamoilcsoportot, Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2, A dietilaminocsoportot, N-etil-, N-metil- vagy N-propilcsoportot jelent, m értéke 1 vagy 2, R etilcsoportot vagy allilcsoportot jelent. A kiindulási vegyületek közül előnyösnek találtuk azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben M klóratomot, B etilcsoportot vagy izobutilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított benzamidok értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, így antiemetikumként, emésztést elősegítő szerként és pszichotróp szerként alkalmazhatók. E vegyületek farmakológiai sajátságait az 1313 758 sz. francia szabadalmi leírás részletesen ismerteti. 5 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban -az oltalmi kör korlátozása nélkül— példák segítségével mutatjuk be. 10 1. példa N-(l-etil-2-piperidilmetil)-2-metoxi-5--szulfamoil-benzamid 15 810 ml dioxánt, 58 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesavat és 10 ml trietilamint beadagolunk egy 2 literes 3 nyakú gömblombikba, majd az elegyhez hűtés közben hozzáadunk 25 ml klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet 40 percen keresztül szobahőmér-20 sékleten keverjük, majd 20 C° tartása közben 46 g l-etil-2-aminometil-piperidint adunk hozzá. A reakcióelegyet az amin-adagolás befejeztével 5 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, és az oldószert 25 vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékhoz hozzáadunk 300 ml vizet és 50 ml ammónia-oldatot, majd a kivált kristályos benzamidot szűrjük. A terméket melegítés nélkül szárítjuk, vízzel mossuk és 50 C°-on szárítjuk. Ilyen módon 30 32 g 167—168 C° olvadáspontú cím szerinti benzamidot állíthatunk elő. A terméket 95 C°-os alkoholból átkristályosítva 25 g 168-169 C° olvadáspontú N-(l-etil-2-piperidilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidot állít-35 hatunk elő. 2. példa 40 N-(l -etil-3-piperidil)-2-metoxi-5--etilszulfonil-benzamid-hidroklorid 61 g 2-metoxi-5-etilszulfonil-benzoesavat és 810 ml dioxánt beadagolunk egy 2 literes 3 nyakú 45 gömblombikba, majd az elegyhez keverés közben hozzácsepegtetünk 35 ml trietilamint, majd 25 ml klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet az adagolás után 40 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 C°-on 40 g 50 l-etil-3-amino-piperidint csepegtetünk hozzá. Az adagolás hatására az elegyben csapadék képződik. Az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot elkülönítjük és melegítés nélkül szárítjuk. A csapadékot végül 50 ml jéghideg 55 alkohollal mossuk. A szűrletből az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 300 ml vízzel és 150 ml 30%-os ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük (pH =10). Az elegyet 450 ml metilénkloriddal 60 extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 25 ml alkoholban oldjuk, majd az oldathoz l-es pH-értékig etanolos sósavat adunk. A cím szerinti benzamid-hidroklorid vég-65 termék kikristályosodik. A terméket melegítés nél-2
