167372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkil-3-fenil-pirrolidin-származékok előállítására

9 167372 10 c) 158 g 3-ciano-3-fenil-propionsav-etilészter és 144 g brómecetsav-etilészter 1 liter vízmentes éterrel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 42 g nátriumamid 400 ml vízmentes éterrel készült szuszpenzióját. A szuszpenzió fe- 5 lének hozzáadása után a reakcióoldat világosbarnává válik, és forrni kezd. A hozzácsepegtetés után a reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, a nátriumamid feleslegét víz óvatos hozzácsepegtetésével elbontjuk, az 10 éteres oldatot 250 ml 2 n sósavval és 250 ml vízzel mossuk, és bepároljuk. A visszamaradó 3-ciano-3--fenil-glutársav-dietilésztert vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,08 Torr nyomáson 172-175°. 15 d) 254,2 g 3-ciano-3-fenil-glutársav-dietilészterhez 1,5 liter vízmentes metanolban 45 g Raney-nikkelt adunk, és 5 literes autoklávban 30 óra hosszat 80°-on és 80 att hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, 20 rotációs bepárlón besűrítjük, a visszamaradó világossárga olajat 1,5 liter kloroformban feloldjuk, és 25 ml 2n sósavval, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó 25 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidin-ecetsav-etilésztér éterrel eldörzsölve kristályosítható. Olvadáspontja etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 49-51°. e) 195 g 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidin-ecetsav-etilésztert keverés közben szobahőmérsékleten feloldunk 30 200 ml víz, 47 g nátriumhidroxid és 250 ml etanol keverékében. Szobahőmérsékleten 1 órai állás után a 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidinecetsav nátriumsója kikristályosodik. Ezt 600 ml vízben feloldjuk, és jeges hűtés közben körülbelül 600 ml 2 n sósavval 35 megsavanyítjuk, amikor is a 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidin-ecetsav kristályosan leválik. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 186-188°. f) 18,5 g 3-fenil-5-oxo-3-pirrolidin-ecetsavat 9,5 g lítiumalumíniumhidriddel 600 ml tetrahidrofuránban 40 melegítve 3-(2-hidroxi-etil)-3-fenil-pirrolidinné redukálunk. Olvadáspontja etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítva 112-114°. 2. példa 4-[3-Hidroxi-metil)-3-(p-klór-fenil)-l-pirrolidinil]-p-fluor-but irofenon -naftalin-1,5 -diszulfon át 50 8,5 g 3-(hidroxi-metil)-3-(p-klór-fenil)-pirrolidint, 11,2 g 2-(p-fluor-fenil)-2-(3-klór-propil)-1,3-dioxolánt, 8,5 g nátriumkarbonátot és 0,1 g nátriumjodidot 60 ml dimetilformamidban 12 óra hosszat 120°-on keverünk. A reakciókeveréket ezután le- 55 szűrjük, és a szüredéket bepároljuk. Az oldajos maradékot 120 ml 20%-os sósavval lóra hosszat 20°-on keverjük, a savas oldatot 50 ml kloroformmal mossuk, 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és 2 ízben 50-50 ml kloroformmal ext- 60 raháljuk. A nátriumszulfáton szárított kloroformos fázis bepárlása után visszamaradó nyers bázist átalakítjuk a cím szerinti naftalin-1,5-diszulfonátjává. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 200-202°. 65 A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) 2,4 g nátriumhidrid 40 ml toluollal készült szuszpenziójához keverés közben először hozzácsepegtetjük 22,3 g p-klór-fenil-ciánecetsavészter 10 ml toluollal készült oldatát, majd 16,7g brómecetsav-etilésztert. A reakciókeveréket ezután 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó sárga olajat feloldjuk 1 liter cikiohexánban, és Raney-nikkellel 80°-on és 80 att hidrogéngáz nyomáson 15 óra hosszat hidrogénezzük. Lehűlés után a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó 3-karbetoxi-3-p-klórfenil-5-pirrolidont kikristályosítjuk. Olvadáspontja etanolból átkristályosítva 129-131°. b) 6,6 g előző pontban kapott vegyületet 3,6 g lítiumalumíniumhidriddel 150 ml tetrahidrofuránban melegítve 3-hidroximetil-3-p-klór-fenil-pirrolidinné redukálunk, és a vegyületet átalakítjuk hidrokloridjává. Olvadáspontja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 152-154°. 3. példa 4-[3-(2-Hidroxi-etil)-3-(p-klór-fenil)-pirrolidin-1 -il]-p-fluor-butirofenon-naftalin-l ,5--diszulfonát 15,5 g 3-(2-hidroxietil)-3-(p-klór-fenil)-pirrolidint és 20,2 g 2-(p-fluor-fenil)-2-(3-klór-propil)-l,3'-dioxolánt 15 g vízmentes nátriumkarbonáttal 200 ml dimetilformamidban 5 óra hosszat 100°-on keverünk. A reakciókeveréket ezután szűrjük, és rotációs bepárlón szárazra bepároljuk. A visszamaradó világosbarna olajat 100 ml kloroformban feloldjuk, és 1,5 óra hosszat 200 ml 2 n sósavval szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és több ízben 100-100 ml kloroformmal extraháljuk. A nátriumszulfáton szárított kloroformos oldat bepárlása után visszamaradó nyers bázist naftalin-1,5--diszulfonsav etanolos oldatával reagáltatjuk. Az így kapott cím szerinti naftalin-1,5-diszulfonát etanolból átkristályosítva 195-197°-on olvad. A kiindulási vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a) p-klór-benzálmalonsav-dietilészter, készül az 1. példa a) pontjával analóg módon, forráspontja 0,2 Torr nyomáson 135-142°, b) 3-ciano-3-(p-klór-fenil)-propionsav-etilészter, készül az 1. példa b) pontjával analóg módon, forráspontja 0,3 Torr nyomáson 141-145°, c) 3-ciano-3-(p-klór-fenil)-glutársav-dietilészter, készül az 1. példa c) pontjával analóg módon, forráspontja 0,3 Torr nyomáson 166-169°, d) 3-(p-klór-fenil)-5-oxo-3-pirrolidinecetsav-etilészter, készül az 1. példa d) pontjával analóg módon. A nyers terméket közvetlenül feloldolgozzuk. e) 3-(p-Klór-fenil)-5-oxo-3-pirrölidinecetsav, készül az 1. példa e) pontjával analóg módon A lúgos reakcióoldatot 100 ml metilénkloriddal összerázzuk, hogy a hidrogénezés melléktermékeit el-5