167371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy benzizotiazolinon-származékot és egy 5-nitro-2-furil- vagy 5-nitro-2-tienil-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 167371 4 A 2 002 353 számú francia szabadalmi bejelentésből ismeretes a mikroorganizmusok ellen hatásos 1,2-benzizotiazolonok vizes oldatainak legalább 2 amin, például dietanolamin, trietanolamin vagy morfolin, keverékével való stabili- 5 zálása. A Farmaco, Ed. Sei. 22 (12) 999-1010 a bisz(2-karboxi-fenii)-diszulfiddiamidok butilszármazékainak és benzizotiazolinonoknak bizonyos mikroorganizmusokra gyakorolt hatását ismerteti. 10 Az Internat. Congress Chemotherap. Proc. 3rd, Stuttgart 1963. az 1,2-benzizotiazolonok mikroorganizmusokra gyakorolt kedvező hatására utal. Ugyanezek a vegyületek tárgyai az 1020M számú francia gyógyszerszabadalmi leírásnak. 15 A 2 119 730 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat (DOS) más eljárást ír le l,2-benzizotiazolin-3-onok karbalkoxibenzolszulfonamidok ciklizálásával való előállítására. Az irodalomból ismert I általános képletű 20 benzizotiazolonokat a találmány értelmében a szinergetikus gyógyszerkészítmények egyik hatóanyagaként alkalmazzuk. Meglepetéssel állapítottuk meg, hogy az ismert I általános képletű 1,2-benzizotiazolinonok a Illa 25 általános képletű 5-nitro-2-furil-, illetve 5-nitro-2--tienil-származékokkal kombinálva kifejezett szinergikus hatást mutatnak, és hatásuk lényegesen nagyobb a komponensek várható összhatásánál. A találmány szerinti két hatóanyagos készítmények és 30 összehasonlításul az összetevő hatóanyagok baktericid hatását különféle baktériumtörzsekkel szemben, ismert módszerekkel vizsgáltuk, például a legkisebb gátló koncentrációt sorozathígításos próbával ,'álíapítÖttirk meß. A két hatóanyagos készít- 35 menyek szinergetikus hatását az irodalomban („Die Aní'ibiQtica" "lÄotet l.rész 65. oldaltól) közölt Lówe-féle, 'módszerrel (izoboldiagram) határoztuk mfy. -< ' - . Valamely I általános képletű vegyület és egy 40 Illa általános képletű 5-nitro-2-furil- vagy 5-nitro-2-tienil-származék kombinációjával kapott eredmények szinergikus baktericid hatásra mutatnak. Előnyösen olyan I általános képletű vegyületek alkalmazhatók, amelyek a benzolgyűrű 6-helyze- 45 tében monoszubsztituáltak, ilyenek az la általános képletű vegyületek - ezekben a képletekben Rí és R3 a fenti jelentésűek-, és különösen az Ib képletű vegyült. A második keverékkomponensként alkalmazható 50 Illa általános képlet keretébe tartozó vegyületek közül különösen alkalmasnak bizonyulnak a Illb általános képletű vegyületek, ahol R5 a fenti jelentésű, valamint az Vb képletű vegyület. Különösen erős szinergikus hatást állapíthattunk 55 meg azoknál a kombinációknál, amelyek egy IHc általános képletű vegyületet tartalmaznak, ahol Rí 6 klór vagy brómatomot jelent. A Illa általános képletű új 5-nitro-2-furil- és 5-nitro-2-tienil-származékok a következőképen ál- 60 líthatók elő: a) A Illa általános képlet keretébe tartozó Ilid általános képletű vegyületeket, ahol X és Rs a fenti jelentésűek, úgy állítjuk elő, hogy egy X vagy 65 Xa általános képletű vegyületet, ahol X a fenti jelentésű, és R, kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, egy XI általános képletű vegyülettel —ebben a képletben R5 és RV a fenti jelentésűek -vagy egy X általános képletű vegyületet egy Xla általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R5 és R7 a fenti jelentésűek- Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében reagáltatunk, és a keletkezett komplexet hidrolizáljuk. Az eljárást például úgy hajthatjuk végre, hogy egy X vagy Xa általános képletű vegyületet adott esetben a reakció körülményei között iners oláószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, oldjuk, majd hozzáadjuk a katalizátort, például dietilétertrifluorboránt vagy cinkkloridot, és végül hozzácsepegtetjük a XI általános képletű vegyületet. A művelet folyamán a reakció hőmérsékletét előnyösen 0C° és szobahőmérséklet között tartjuk. A reakció gyorsítására és teljéssé tételére ezután a reakciókeveréket melegíthetjük, például 30-50 C°-on. Az átalakulás lezajlása után a keletkezett komplexet savas körülmények között, például vizes sósavval hidrolizáljuk. b) A Illa általános képlet keretébe tartozó Hle általános képletű vegyületeket - ebben a képletben X, R5 és R 9 a fenti jelentésűek - úgy állítjuk elő, hogy egy Ilid általános képletű vegyületet egy XII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben RÍ, jelentése azonos R9 jelentésével, reagáltatunk. Ezt a módszert például úgy hajthatjuk végre, hogy a Ilid általános képletű vegyületet feloldjuk a reakció körülményei között iners oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint amilyen a metanol és etanol, majd az oldathoz hozzáadunk egy XII általános képletű vegyületet, és magasabb hőmérsékleten, előnyösen 50 C° és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten melegítünk. Adott esetben katalizátort, például nátriumacetátot adhatunk a reakciókeverékhez. A találmány szerinti két hatóanyagot tartalmazó * keverékek a hatóanyagoknak magukban vagy a gyógyszerkészítmények szokásos farmakológiailag közömbös segédanyagaival együtt végzett fizikai egyesítésével állíthatók elő, és olyan adalékokat is tartalmazhatnak, amelyeknek saját farmakológiai hatásuk van, de a szinergetikus hatást nem befolyásolják. A hatóanyagok és az esetleges egyéb anyagok egyesítése ismert módon történhet, például a por alakú száraz komponensek mechanikus összekeve- , résével, az oldható komponensek oldatának a többi komponenssel való homogén elkeverésével, majd a nedves tömeg szárításával és őrlésével, adott esetben a termék granulálásával és további ismert kikészítésével. Kitermelés: 95-100%. A találmány szerinti két hatóanyagos készítmények gyógyszerként magukban is alkalmazhatók, vagy a gyógyszerészeiben ismert módon farmakológiailag közömbös szerves és/vagy szervetlen adalékokkal kikészítve adhatók be. Az új készítmények baktericid szerekként, elsősorban a gyomor-bélrendszer fertőzései és a szervezet egyéb helyi fertőzései kezelésére használhatók. Tabletta, 2
