167367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinolin-származékok előállítására

5 167367 6 ahol X rövidszénláncú alkil-csoporttól eltérő csoport az X definícióján belül, vagy ezen savak származékainak pl. savhalogenidjeinek vagy anhidridjeinek és az X-OH általános képletű alkoholok reakciójával. 5 Az (5) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észtereit az (I) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkilésztereinek (V) általános képletű alkoholakkal történő átészterezésével állítjuk elő. A reakció elvé- 10 gezhető úgy is, hogy először glicerinnel észterezünk, majd a keletkezett észtereket (VI) általános képletű ketonokkal reagáltatjuk. A kiindulási anyagokat az irodalomban leírt 15 eljárások szerint állíthatjuk elő. A 3-metoxikarbonil-4-amino-tiofén előállítását B. R. Baker és munkatársai írták le. (J. Org. Chem. 18 145 /1953/) A 2-metoxikarbonil-3-aminotiofén előállítható a 20 827 086 sz. Nagy-Britanniai és az 1 055 007 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírások szerint. A 2-amino-3-metoxikarboniltiofén előállítását K. Gewald eljárása szerint végezhetjük. (Chem. 25 Berichte 98 (11) 357 /1965/). Vegyület Hatás A kiindulási anyagokként használt 4-halogén-kinolinok leírása megtalálható az irodalomban (lásd. A. Allais Chim. Thérapeutique 65-70 /1966/), 30 vagy ezek a vegyületek előállíthatók azon módszerek felhasználásával, amelyeket a 1514 280 sz. francia szabadalmi leírás ismertet, amely szerint megfelelően helyettesített anilint használnak kiindulási anyagként. 35 1- példa A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatását az alább ismertetendő kísérletben vizsgáltuk. 4-[(2-karboxi)-tien-3-il]-amino -8-trifluormetilkinolin, 4-[(2-gliceriloxikarbonil)-tien-3-il]-amino-8-trifluormetilkinolin, 4-[(2-a-gliceriloxikarbonil)--tien-3-il]-amino-8-trifluormetilkinolin-acetonid 4-[(2-morfolinoetoxikarbonil)-tien-3-i!]-amino-8-trifluormetilkinolin dihidroklorid, 4-[(2-dimetilaminoetoxikarbonil)-tien-3-il]amino-8-trir fluormetilkinolin dihidroklorid, 4-[(2-a-glicerioxikarbonil)-tien-3-il]-amino-8-trifluormetilkinolin hidroklorid. DAS0

500?/kg DA50

2 mg/kg DAso 5 mg/kg DAS0

10 mg/kg DA50

4 mg/kg DE50

2 mg/kg A továbbiakban a találmány szerinti eljárásra az oltalmi kör korlátozása nélkül példákat ismertetünk. A vizsgálatot A. Koster és munkatársai mód- 40 szerével (Fed, Proc. 1959, 18, 412) végeztük. A módszer azon a megfigyelésen alapul, hogy ecetsav intraperitoneális injekciója hatására az egereknél ismétlődő jellegzetes megnyúlási és csavarodási mozgások tapasztalhatók, melyek mintegy 6 órán 45 át tartanak. A fájdalomcsillapítók csökkentik vagy megszüntetik ezt a szindrómát, melyet úgy tekinthetünk, mint egy kiterjedt abdominalis fájdalom megnyilatkozását. 50 A kísérlethez a sav 6 ezrelékes vizes oldatát használtuk, melyhez 10% arabmézgát adtunk. Dyen körülmények között az említett szindróma kiváltásához 0,01 mg/g —60 mg/kg ecetsavra van szükség. A fájdalomcsillapítókat bukkálisan adtuk be 55 fél órával az ecetsav intaperitoneális injekciója előtt a kísérlet előtt egy napig éheztetett egereknek. Mind a találmány szerinti vegyületek vizsgálatához, mind a kontroll vizsgálathoz 5 állatból álló csoportot használtunk. A fent említett mozgásokat 60 minden egérnél külön megfigyeltük és megszámoltuk egy az ecetsav beadását azonnal követő 15 perces megfigyelési idő alatt. Vizsgálataink eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 65 4-[(2-metoxikarbonil)-tien-3-il]-amino-8--trifluormetilkinolin 11,575 g 4-klór-8-trifluormetilkinolint (amelyet a 725 641 sz. belga szabadalmi leírás szerint állítottunk elő) 7,85 g 2-metoxikarbonil-3-aminotiofénnel és 55 ml 2 n sósavval összeverünk, visszafolyató hűtővel ellátott rendszerben keverés közben 3 órán keresztül melegítjük, utána 1 órán át jéggel hűtjük, vákuumszűrőn leszivatjuk, jéggel hűtött vízzel elpépesítjük a csapadékot, majd vákuumszűrőn leszivatjuk és vákuum alatt 80C°-on megszárítjuk. Szárítás után 16,45 g nyers 4-[(2-metoxikarbonil> -tien-3-il]-amino-8-trifluormetilkinolin-hidrokloridot kapunk. A 16,45 g nyers sósavas sót feloldjuk 20 ml forró metanolban, leszűrjük, a szűrőt forró metanollal mossuk, és 7 ml trietilamint adunk az egyesített szűrletekhez. Ezután jéggel hűtjük a szűrletet 1 órán keresztül, majd vákuumszűrőn leszivatjuk, a csapadékot jéghideg metanollal mossuk, és vákdumban szárítjuk. A száraz anyagot 850 ml metanolban visszafolyató hűtővel ellátott lombikban forralással oldjuk, még forrón szűrjük, a szűrőt forró metanollal mossuk, a szűrletet ezután lehűtjük, jéggel 1 órán keresztül hűtjük, vákuumszűrőn leszivatjuk a csapadékot jéghideg metanollal elpépesítjük, majd vákuum alatt szárítjuk. 3