167367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinolin-származékok előállítására

3 167367 4 -4-[(3-a-gliceriloxikarbonil)-tien-4-il]-amino-8-trifluormetilkinolin és sósavas sója, -4-[(3-etoxikarbonil-5-metil)-tien-2-il]-amino-8-trifluormetilkinolin és sósavas sója. -4-[(2-metoxikarbonil)-tien-3-il]-amino-7--klórkinolin és sósavas sója, 4-[(3-karboxi-5-metil)-tien-2-il]-amino-8-trifluormetil-kinolin, -4-[(2-karboxi)-tien-3-il]-amino-7--klórkinolin, -4-[(3-a-gliceriloxikarbonil-5-metil)--tien-2-il]-amino-8-trifluormetilkinolin-acetonid, -4-[(2-«-gliceriloxikarbonil)-tien-3-il]-amino-7-klór-kinolin-acetonid, -4-[(3-a-gliceriloxikarbonil-5-metil)-tien-2-il]-amino-8-trifluormetilkinolin és sósavas sója, -4-[(2-a-gliceriloxikarbonil)-tien-3-il]-7-klórkinolin és sósavas sója, -4-[(2-N-morfounetoxikarbonil)-tien-3-il]-amino--8-triíluormetilkinolin és annak kettős sósavas sója, -4-[(2-dimetilaminoetoxikarbonil)-tien-3-il]-amino-8-trifluormetükinolin és annak kettős sósavas sója. Az (I) általános képletű vegyületek és azok terápiásán egyenértékű ásványi vagy szerves savakkal alkotott sói érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A vegyületek különösen specifikus fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. A vegyületek gyulladáscsökkentő hatással is rendelkeznek. A gyógyászatban fájdalomcsillapító és gyulladásellenes hatásukat egyaránt felhasználják. A vegyületek alkalmasak ezért az arthrózis, lumbágo, isiász, ízületi fájdalmak és myalgia kezelésére. Csökkentik a fájdalmat és javítják az artikuláris mozgási készséget, növelik a járási készséget, csökkentik az anchylózist és a gyulladást. A vegyületek adagolhatok, illetve alkalmazhatók bőrön keresztül, bukkálisan, rektálisan, perlinguálisan, intramuszkulárisan vagy topikálisan. Ezen alkalmazási módoknak megfelelően lehetnek injektálható oldatok, vagy szuszpenziók ampullás csomagolásban, öninjektálható fecskendőkben, vagy több adagot tartalmazó üvegekben, egyszerű tabletta vagy drazséformában, szopogatótabletták, szublinguális tabletták, szirupok vagy emulziók, granulák vagy ízesített porok formájában. A rektális adagolás céljaira elkészíthetők végbélkúp-formában. A nyálkahártyán keresztül végzett adagolás céljaira vagy helyi alkalmazás céljaira krémek, kenőcsök, kocsonyacseppek, toroköblítőszerek, vagy porlakú gyógyszer formában feldolgozhatók. A gyógyszerformák tartalmazhatnak egy vagy több hatóanyagot is, görcsoldó, antikoaguláns vagy lázcsillapító hatásúakat vagy szedatív hatásúakat is. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek vagy azok terápiásán egyenértékű ásványi vagy szerves savakkal alkotott sóinak napi adagja 0,100g és lg között változhat, és a szokásos adagolás 0,05 g-0,25 g között mozog. Nem vesszük figyelembe ennél az adagnagyságnál, hogy azt befolyásolja az életkor, a beteg súlya, a kezelendő betegség, a tünetek természete és körülményei. Az (I) általános képletű vegyületeket és 5 ásványi és szerves savakkal képzett sóikat a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy erős sav jelenlétében egy (II) általános képletű 4-halogén-kinolinvegyületet, amelyben Hal klór vagy brómatomot jelent, és Rt jelentése a fenti, egy 10 (III) általános képletű vegyülettel hozunk reakcióba, ahol Y jelentése a fenti és X rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és a kapott (I) általános képletű sóalakú vegyületből, ahol X jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, adott esetben egy 15 erősebb bázissal felszabadítjuk a bázist. Az (I) általános képletű szabad bázist, ahol X rövidszénláncú alkil-csoport, kívánt esetben átészterezzük, olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol X hidrogéntől és rövidszénláncú alkil-csoporttól eltérő 20 szubsztituens a fenti meghatározáson belül. Az említett vegyületeket kívánt esetben egy erős bázissal elszappanosítva a X szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthhatjuk át. 25 Az (í) általános képletű kinolin-származékok ásványi vagy szerves savakkal képzett sóit a megfelelő sav és a kinolin-származék közötti reakció során kapjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az aláb-30 biak szerint végezzük; A 01) általános képletű és a (III) általános képletű amino-vegyület kondenzációját erős sav jelenlétében, előnyösen sósav vagy kénsav jelenlétében végezzük. Előnyösen e savak hígított vizes 35 oldatát használjuk. Az X szubsztituensként rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület sóját szerves bázisokkal, előnyösen pl. trimetilaminnal, trietilaminnal, piridinnel vagy piperidinnel 40 reagáltatjuk. Használhatunk alkálikarbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat is. Az X szubsztituensként rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület 45 elszappanosításához erős bázist, előnyösen nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használunk, és előnyösen alkoholos közegben pl. metanolos, etauolos vagy izopropilalkoholos közegben végezzük a reakciót. 50 Az X szubsztituensként hidrogéntől vagy rövidszénláncú alkil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület különösen előnyösen állítható elő az átészterezési módszer segítségével, amelynél nagymolekulasúlyú alkoholt 55 használunk az X szubsztituensként rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület észterezéséhez. Az észterezést lúgos reagens, mint pl. alkálifémhidrid, alkálifémamid vagy alkálifémalkoholát jelenlétében végezzük. 60 X szubsztituensként hidrogéntől és rövidszénláncú alkil-csoporttól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő az X szubsztituensként hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyület savszármazékai és az 65 X-OH általános képletű alkoholok reakciójával, 2