167366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolo- [2,3-a] kinolizinek és savaddiciós sóik előállítására

MAGTÁR NÉPKOZTARSA! SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 167366 % Bejelentés napja: 1972. IX. 06. (RI-485) Közzététel napja: 1975. IV. 28. „ Mégjelent: 1976. IX. 30. Nemzetközi osztályozás: % Bejelentés napja: 1972. IX. 06. (RI-485) Közzététel napja: 1975. IV. 28. „ Mégjelent: 1976. IX. 30. C 07 d 57/06 ^M*ká % Bejelentés napja: 1972. IX. 06. (RI-485) Közzététel napja: 1975. IV. 28. „ Mégjelent: 1976. IX. 30. T ORSZÁGOS ALALMANY HIVATAL % Bejelentés napja: 1972. IX. 06. (RI-485) Közzététel napja: 1975. IV. 28. „ Mégjelent: 1976. IX. 30. Feltalálók: Dr. Szántay Csaba okL vegyészmérnök, egyetemi tanár 18%, dr. Szabó Lajos oki. vegyész 17%, dr. Kalaus György oki. vegyészmérnök 15%, dr. Kreidl János oki. vegyész 14%, Stefkó Béla oki. vegyész 10%, dr. Kéve Tibor oki vegyész 10%, Polgár István oki. vegyészmérnök 10%, Turcsányi Péter oki, vegyészmérnök 6%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás indolo[2,3-a]kinolizinek és savaddíciós sóik előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás és ismert (I A) általános képletű indolo[2,3-a]-kinolizinek és (I B) általános képletű savaddíciós sóik előállítására. Az (I A) és (I B) általános képletű vegyületek közül az Rí = etilszármazék, az irodalomban leírt 5 vegyület, a vinkamin totálszintézisének kiindulási anyaga [163143 számú „Eljárás vinkamin, illetve vinkamin-analógonok előállítására" című magyar szabadalmi leírás], a többi alkil-származék új vegyületek és a gyógyszeriparban felhasználható ér- 10 tékes intermedier. Az irodalomból ismeretes eljárás szerint az 1 -etil-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l 2H-indolo[2,3-a] kinolizin előállítására a malonészterből könnyen előállítható etil-7-bróm-propil-malonsav-dietilészter hid- 15 rogénbromidos forralással történő hidrolízise és dekarboxilezése, majd diazometánnal végzett észterezése után nyerik a 2-etil-5-bróm-valeriánsav-metilésztert, melyet triptaminnal kondenzálnak és az így kapott l-(3-indolil-etil)-3-etil-piperidinon-2-t fősz- 20 foroxikloriddal kezelve nyerik a terméket [E. Wenkert, B. Wickberg: JACS 87, 1580 (1965)]. Dy módon eljárva azonban csak viszonylag alacsony hozammal nyerhetjük a terméket, a 25 triptamin és a 2-etil-5-bróm-valeriánsav-metilészter reakciója igen hosszú ideig tart, körülbelül 70 órai fonalas szükséges ami a fokozott kapacitás-igényen túlmenően — tekintettel az indol-vázas vegyületek hoérzékenységére - fokozott hőbomlási veszélyt is 30 jelent, ami esetenként a termelés jelentős csökkenését eredményezheti, valamint a 2-etil-5-bróm-valeriánsav észterezése különlegesen erélyes behatást igényel, mint például diazometánnal végzendő kezelést, melynek valószínű oka az, hogy a karboxil-csoporttal szomszédos tercier szénatom csökkenti a reakciókészséget. További hátránya az eljárásnak, hogy a hidrogénbromidos hidrolizis rendkívül korrozív művelet, melynek ipari kivitelezése nehézkes és különleges minőségű szerkezeti anyagot igényel. A másik irodalomból ismert eljárás szerint j3-acetil-piridint reagáltatnak triptofil-bromiddal, majd a kapott sót savval kezelve nyerik az l-acetil-l,2,3,4,5,6,7-12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint, mely vegyület acetil-csoportját redukcióval etil-csoporttá alakítják és ezután híganyacetátos oxidációval nyerik a terméket [E. Wenkert, B. Wieckberg: JACS 87, 1580 (1965)]. Ezen eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagok nehezen hozzáférhetőek, a terméket viszonylag alacsony kitermeléssel nyelhetjük, és a keto-csoport redukciója, Valamint a híganyacetátos oxidáló ipari kivitelezése nehézkes. Találmányunk célkitűzése, hogy a fenti hátrányokat kiküszöböljük és ipari méretekben egyszerűen kivitelezhető eljárást dolgozzunk ki, nagyobb termelést érjünk el és kívánt esetben a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával eljárásunk alkalmas legyen bármely, az 1-helyzetben 167366