167363. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített -alfa-amino- oxi-karbonsav- hidroxámsav- származékok előállítására

3 167363 4 vizsgálva E. Testa és munkatársai [Helvetica Chimica Acta 46, 766.( (1963)] megállapították, hogy a különböző mikroorganizmusokra kifejtett hatáshoz előnyös a szabad amino-oxi-csoport jelenléte. G. P. Ellis és G. B. West különböző nitrofurfurilidén-csoportot tartalmazó vegyületek bakteriosztatikus hatását tárgyalva nem említi az ilyen csoportot tartalmazó vegyületek hatásosságát tuberkulózist okozó mikroorganizmusokra [Progress in Medicinal Chemistry Vol 5. p. 348. London, Butterworths (1967)]. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek szubsztituensei közelebbről például a következők lehetnek: X cikloalkilidéncsoportot, mint például ciklopentilidén-, vagy ciklohexilidéncsoportot jelenthet. Ha X jelentése helyettesített metiléncsoport, akkor helyettesítője előnyösen nitrocsoporttal egyszer vagy többször szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített csoport lehet. R jelenthet hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot. Abban az esetben, ha R nem hidrogénatom, aszimmetriás szénatomot tartalmazó termék kelet1 kezik, mely az alkalmazott kiindulási anyagtól függően bármelyik antipód, illetve racém vegyület lehet. Az utóbbi ismert módon, például a diasztereomer sópárok módszerével rezolválható. Y 1—14 szénatomos alkilcsoportot, mint például etil-, propil-, butil-, pentil- n-dodecilcsoportot stb. vagy adott esetben halogénatommal, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesített benzilcsoportot jelenthet. A találmány értelmében a (I) általános képletű vegyületeket 9 következőképpen állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű a-amino-oxi-karbonsav-hidroxámsav-származékot vagy savaddíciós sóját - ebben a képletben R és Y jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű oxovegyülettel - ebben a képletben X jelentése azonos a fent megadottal - reagáltatunk, vagy b) egy (ül) általános képletű vegyületet - ebben a képletben X és R jelentése a fenti, és R' hidrogénatomot, vagy egy vagy több halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent — egy (V) általános képletű, oxigénen helyettesített hidroxilaminnal vagy savaddíciós sójával — ebben a képletben Y jelentése a fenti — reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárásváltozatok bármelyikével kapott terméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület új. A kiindulási vegyületek a D-a- [ N' -(5-nitro-furfurilidén)-amino-oxi-]-vajsav-pentaklórfenilészter kivételével ismertek. Az új kiindulási vegyület a 8. példában leírt módon, az ismert kiindulási vegyületek ismert módszerekkel, például a 160 182 számú magyar szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. 5 Az a) eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely a-amino-oxi-karbonsav-hidroxámsav-származékot vagy savaddíciós sóját a megfelelő oxovegyülettel, vagy szerves oldószer, célszerűen dimetilformamid 10 és adott esetben valamely tercier amin jelenlétében, vagy vizes közegben és adott esetben valamely szervetlen savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk. 15 A reakciókeveréket 1/2—72 órán, célszerűen 1-16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket az oldószer ledesztillálásával vagy vízzel való hígítással izoláljuk, majd például etanol és víz elegyéből vagy etilacetátból átkristályosítjuk. 20 A b) eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint valamely - adott esetben savaddíciós só formájában alkalmazott — oxigénen szubsztituált hidroxil-aminhoz valamely szerves oldószer, célszerűen piridin vagy dioxán jelenlétében,, adott 25 esetben ekvivalens mennyiségű, az amino-oxi-csoportnál nagyobb bázicitású tercier bázist, célszerűen trietilamint adunk. A kivált trietilammóniumsót kiszűrjük, és a szűrlethez vagy előzetesen valamilyen aktív észterré, előnyösen pentaklór-30 fenilészterré alakított a-amino-oxi-karbonsav-Schiff-bázist vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel aktívált a-amino-oxi-karbonsav-Schiff-bázist adunk. A reakciókeveréket 2—48 órán, célszerűen 4-16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A mellék-35 termékként keletkező pentaklórfenolt, illetve N,N-diciklohexil-karbamidot adott esetben extrakcióval, illetve szűréssel eltávolítjuk, majd a terméket izoláljuk és extrakcióval és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 40 A találmány szerint előállított a-amino-oxi-karbonsav-hidroxámsav származékok értékes tuberkulosztatikumok, melyek a Mycobacterium tuberculosis különböző válfajaira hatnak. Legjelentő-45 sebbek a vegyületcsoport 5-nitrofurfurilidén-csoportot tartalmazó képviselői, melyek a Mycobacterium tuberculosis törzs rezisztens válfajaival szemben is hatásosak. Az in vitro vizsgálatok 2,5% albumint tartalmazó táptalajon történtek. A vizsgálandó vegyületeket tartalmazó táptalajokat 0,01 mg friss baktériumtenyészettel fertőztük, és 37 C°-on három hétig inkubáltuk, 55 majd a gátlási értékeket meghatároztuk. A felhasznált baktériumtörzsek a következők voltak: Mycobacterium tuberculosis, H37RV, Mycobac-60 terium tuberculosis izonikotinsavhidrazid rezisztens, Mycobacterium tuberculosis streptomycin rezisztens, és Mycobacterium kansasii törzs. Néhány, a találmány szerint előállított vegyület mikrobiológiai vizsgálatának eredményét a következő táblázat 65 mutatja: 2