167338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldoszteron-antagonista 3'-(3-oxo-17béta-hidroxi- 6,7-metilén-androszta- 1,4-dién-17alfa-IL)- propionsavszármazékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 167338 Bejelentés napja: 1972. XII. 14. (ME-1578) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 169/36 •tiiíág Bejelentés napja: 1972. XII. 14. (ME-1578) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. Ol TAI B KSZAGOS A1MAHK IVATAL I Bejelentés napja: 1972. XII. 14. (ME-1578) Közzététel napja: 1975. IV. 28. Megjelent: 1976. VIII. 31. fi Feltaláló: Arth Glen Edward vegyész, Cranford, New Jersey> Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey; Amerikai Egyesült Államok Eljárás aldoszteron-antagonista 3'-(3-oxo-l70-hidroxi-6,7-metilén-androszta-l,4-dién-l7a-il)-propionsavszármazékok előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új szteroidok előállítására. A képletben Z alkálifém-kationt jelent. 5 Hasonló szerkezetű vegyületek, köztük a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként használt (II) képletű vegyület, illetve azok előállítási eljárásai vannak ismertetve a 3 254 074, a 3 043 835, a 3 043 837, a 3 053 840 és a *0 3 755 381 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. E vegyületek lényegében a találmány szerinti vegyületek zárt spiroxángyűrűs változatai. E vegyületek aldoszteron-gátló hatást mutatnak, hátrányuk azonban, hogy vízben kevéssé 15 oldhatók, és így injekció alakjában nem juttathatók be a szervezetbe. Azt találtuk, hogy ha az említett vegyületek laktongyűrűjét hidrolízissel felnyitjuk, erős aldoszteron-gátló új hatású vegyületeket, kapunk, melyek 20 ugyanakkor vízben jól oldódnak, így előnyösen alkalmasak injekció készítésére is. Az aldoszteron és más sóvisszatartó hatású szteroidok sóvisszatartó hatását gátolják, ezért pangásos szívelégtelenségek, nefrózis, vese-cirrhózis és más, megnövekedett 25 aldoszteron-termeléssel járó betegségek kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a II képletű 6,7-metilén-20-spiroxa-1,4-dién-3,21 -dion-szteroid- 30 -laktont egy lúgos kémhatású alkálivegyülettel hidrolizáljuk, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből. A 6,7-metilén-20-spiroxa-1,4-dién-3,21 -dion-szteroid-lakton és a lúgos hidrolízálószer közötti fenti reakciót előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a szteroidot alkoholban- etanolban, metanolban, stb. - oldjuk és az oldatot vizes lúggal, például fémhidroxid-oldattal, így nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal melegítjük. Ezután az alkoholt bepárlással eltávolítjuk a reakcióelegyből, a kapott vizes oldatot vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így kloroformmal extraháljuk, végül a vizes oldatot liofilizáljuk. Maradékként lényegileg kvantitatív termeléssel hidrolízált laktont, azaz a megfelelő 3'-(3-oxo-17/3-hidroxi-6,7-metilén-androszta-1,4-dién-l 7a-il)-propionsav sóját kapjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott szteroid-laktont a technika állása ismertetésében idézett Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett módon állíthatjuk elő. Előnyösen úgy járunk el, hogy dimetil-szulfoxónium-metilidet egy 3-as helyzetben oxigénatomot tartalmazó 20-spiroxa-4,6--diénnel reagáltatunk, s így a megfelelő 6,7-metilén-származékot állítjuk elő. A reakciót célszerűen úgy valósíthatjuk meg, hogy nitrogén-atmoszférában nátriumhidrid ásványolajban készített diszperzióját trimetil-szulfoxónium-jodiddal reagáltatjuk, majd az elegyhez lassan száraz dimetflszulfoxidot adunk. Az 167338