167338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldoszteron-antagonista 3'-(3-oxo-17béta-hidroxi- 6,7-metilén-androszta- 1,4-dién-17alfa-IL)- propionsavszármazékok előállítására

3 167338 4 adagoláskor létrejövő reakcióban dimetil-szulfoxónium-metilid keletkezik. A 3-as helyzetben oxigént tartalmazó 20-spiroxa-4,6-diént az így készített reakcióelegyhez olyan mennyiségben adjuk, hogy a dimetil-szulfoxónium-metilid: szteroid mólarány 1:1 — 5:1 legyen. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük, a reakcióidő körülbelül 15 óra. A végterméket előnyösen úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyet jeges vízhez adjuk, a képződött elegyet vízzel nem elegyedő oldószerrel, például éterrel extraháljuk, a szerves oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a párlási maradékként kapott terméket, a 3-oxo-6,7-metilén-20-spirox-4-ént alumíniumoxidon végzett kromatografálással tisztítjuk. A szóbanforgó 3-oxo-6,7-metilén-20-spirox-4-én származékot 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal reagáltatjuk. A reakciót úgy valósíthatjuk meg, hogy a reagenseket szerves oldószer, így dioxán jelenlétében előnyösen vízmentes körülmények között, nitrogén-atmoszférában melegítjük. Ha a reakció során oldószerként dioxánt alkalmazunk, akkor a reakciót többnyire úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet körülbelül 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő eltelte után az elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, így etilacetáttal hígítjuk, a szerves fázist híg vizes lúgoldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékot célszerűen szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. A reakcióban 3-oxo-6,7-metilén-20-spiroxa-l,4--dién-származék képződik. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. A kiindulási anyagok előállítását az 1-3. példában ismertetjük. 1. példa 1,8 g (0,04246 mól) nátriumhidrid teljesen száraz ásványolajban készített 56,37%-os szuszpenzióját 9,81 g (0,04246 mól + 5% felesleg) trimetil-szulfoxónium-jodiddal elegyítjük. A nitrogén-atmoszférában tartott elegyet körülbelül 10 C -ra hűtjük, majd lassan 50 ml száraz dimetilszulfoxidot adunk hozzá. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy a habzás ne legyen túlzott mértékű. A kapott elegyet körülbelül 2,5 órán keresztül 20 C° körüli hőmérsékleten keverjük, vagy a keverést addig folytatjuk, amíg a nátriumhidrid teljesen el nem reagál. Az így képződött dimetil-szulfoxonium-metilidhez nitrogén-atmoszférában, vízmentes körülmények között keverés közben, szobahőmérsékleten gyorsan hozzáadunk 5 ml dimetilszulfoxidban oldott 3,0 g (0,0947 mól) 20-spiroxa-4,6-dién-3-ont. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, másnap körülbelül 100 ml jeges vízhez adjuk. A vizes elegyet 2 x 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradékként kapott körülbelül 3,9 g súlyú sárga habot petroléterben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz benzolt adva a szilárd anyagot oldatba visszük. Az oldatot alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Erre a célra petroléter-szuszpendálószerben nedvesen töltött oszlopot alkalmazunk, 1 súlyrész nyers reakciótermékre 30 súlyrész alumíniumoxidot számolunk. Az oszlopot 10:90 éter-petroléter-eleggyel az ásványolaj megjelenéséig eluáljuk. Ekkor az eluálószer éter-tartalmát 10%-os növekedési lépésekkel 60 :40 éter-petroléter-arányig növeljük, majd a 60:40 arányú elegyet bepároljuk. Párlási maradékként olaj konzisztenciájú 6,7-metilén-20-spirox-4-én-3-ont kapunk. Az eluálószerben az éter koncentrációját 100%-ra növeljük, és az oszlopot így eluáljuk. A 100%-os éterrel kapott eluátumot bepárolva kristályos anyag formájában lényegileg tiszta 607a-metilén-2O-spirox-4-én-3-ont kapunk. A kromatografálás többi frakcióját is ezzel az anyaggal oltjuk be kristályosítás céljából, a részben vagy teljesen kristályosított frakciókat egyesítve körülbelül 9OOmg60,70-metilén-2O-spirox-4-én-3-ont állíthatunk elő. A terméket egyszer éterből, kétszer hexánból, végül metanolból átkristályosítva analitikai tisztaságú 60,7/J-metilén-2O-spirox^4-én-3-ont kapunk, op: 153—155 C°. Ha a fenti eljárásban kiindulási anyagként 20-spiíoxa-4,6-dién-3,21-dion kiindulási anyagot és körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű dimetil-szulfoxónium-metilidet alkalmazunk, akkor 6a,7a-metilén-20-spirox-4-én-3,21-diont és 60,70-metilén-2O-spirox-4-én-3,21-diont állíthatunk elő. 2. példa 309 mg (0,00131 mól) 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon, 14,4 ml száraz dioxán és 309 mg (0,0010 mól)60,70-metilén-2O-spirox-4-én-3-onelegyét nitrogén-atmoszférában körülbelül 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, körülbelül 15 ml etilacetáttal hígítjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, 1,0 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd a fázis kitisztulásig vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Az extraktum bepárlása után körülbelül 335 mg vörös színű olajat kapunk, amelyet petroléterben nedvesen töltött 30:1 arányú szilikagél-oszlopon kromatografálunk. Az oszlopot egymás után a következő arányú éter-petroléter-elegyekkel eluáljuk: 10:90, 20:80, 30:70. A 30 : 70 arányú eluátumot bepárolva kristályos termék marad vissza. Ezt először éter-petroléter-elegyből, majd éterből, végül kevés petrolétert tartalmazó etilacetátból kristályosítjuk át. Ilyen módon körülbelül 71 mg lényegileg tiszta 60,70-metilén-2O-spiroxa-1,4-dién-3-ont állíthatunk elő. Ha a fenti eljárásban 60,70-metilén-2O-spirox-4-én-3-on helyett kiindulási anyagként 6a,7a-metilén-20-spirox-4-én-3-ont alkalmazunk, akkor végtermékként 6a,7a-metilén-20-spiroxa-l ,4-dién-3-ont kapunk. Ha fenti eljárásokban szteroid kiindulási anyagként 6a,7a-metilén-20-spirox-4-én-3,21-diont 60,70-metilén-20-spirox-4-én-3,21-diont alkalmazunk, akkor 6a,7ad-metüén-20-spiroxa-l,4-dién-3,21-diont és 60,70-metilén-2O-spiroxa-l,4-dién-3,21-diont állíthatunk elő. 2