167337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hiperlipoproteinemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. XII. 08. (ME-1573) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1971.XII. ll.(P2161588.3) Közzététel napja: 1975. IV. 28. rielent: 1976. VIII. 31. 167337 Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10,27/00 Feltalálók: Dr. Simane Zdenek, di. Nowak Herbert, dr. Irmscher Klaus vegyészek, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merck Patent Gesellschaft, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás hiperlipoproteinemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány hiperlipoproteinemia, főként hiperkoleszterinemia, hipertrigliceridemia és Jiiperfoszfatidemia kezelésére, valamint a vérben a szabad zsírsavszint csökkentésére alkalmas és az ismert készítményekhez képest kedvezőbb tulajdonságok- 5 kai rendelkező gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A lipidcsökkentésre rendelkezésre álló hatóanyagok közül két vegyületcsoport, van amely a különböző szérumlipidekre különböző hatást fejt 10 ki. Valamilyen 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-észter, mint például az etilészter (Clofibrat), valamint a 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav (Clofibrinsav) és/vagy ezek sói kísérleti állatoknál nagyobb dózisokban elsősorban a koleszterinszint 15 csökkentését okozzák. A 3-piridil-karbinol ezzel szemben a kísérleti állatoknál viszonylag alacsony dózisokban elsősorban a szabad zsírsavszint jelentős csökkenését idézi elő. Mindkét anyagcsoport a kísérleti feltételek mellett semmiféle hatást nem 20 fejt ki a vérszérum trigliceridszintjére. Nagyobb mennyiségű 3-piridilkarbinol gyógyászati felhasználását másfelől az korlátozza, hogy ez a hatóanyag adott esetben mellékhatásokat (például keringési panaszokat, fejfájást, fejben vértolulást, 25 rossz közérzetet, gyomorpanaszokat) vált ki. A 784 345 és 775 500 sz. belga szabadalmi leírásokból Clofibrinsavból levezethető olyan lipidszintcsökkentő hatású származékok váltak ismeretessé, amelyek többek között pótlólag egy p-klór- 30 fenoxi-csoportot és a karboxil-csoport helyett egy helyettesített karboxamido-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek szerkezetileg eltérnek a találmány szerinti kombinációban alkalmazott vegyületektől, a 3-piridil-karbinol-csoportot egyáltalán nem tartalmazzák. Hasonló szerkezeti eltérések állnak fenn az 1 960 273 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban ismertetett diizopropilamin-4-klórfenoxi-izobutirát és a dimetilaminoetanol-4-klórfenoxi-izobutirát vagyis a Qofibrinsav egyik sója és egyik észtere keverékénél. A 3-piridil-karbinol-komponens az előbbi szabadalmi leírásban szintén nem szerepel hatásfokozó komponensként. Az utóbbi években végzett kísérletek azt mutatják, hogy a Clofibrinsav 3-piridil-karbinolésztere is (illetve ennek nikotinát sója) lipoprotein-csökkentő hatású. (Ezt a hatást például a 6975 számú francia gyógyszerszabadalmi leírásban ismertetik.) Az utóbbi észter hatásos dózisát hiperlipoproteinemia kezelésénél alkalmazva azonban a piridinkarbinol-komponens viszonylag magas részaránya miatt a keringésre gyakorolt mellékhatásokat kell számításba venni. Ennél alacsonyabb, illetve kevésbé toxikus dózisoknál az észter már alig, illetve egyáltalában nem tekinthető hatásosnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha legalább egy I általános képletű vegyületet- ahol R1 szubsztituens hidrogén-atom, rövidszénláncú alkil-csoport, valamely olyan 1-3 vegyértékű kation, 167337