167337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hiperlipoproteinemia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására
3 167337 4 amely a Clofibrinsav anionnal egy fiziológiailag elfogadható sót képez- 3-piridil-karbinollal (a továbbiakban II képletű vegyületnek jelöljük) és/vagy a 3-piridil-karbinol valamely fiziológiailag elfogadható savadiciós sójával mintegy 2 :1-50 : 1 5 mólsúlyaránynak megfelelően elkeverünk, akkor a keverék az alábbi előnyös tulajdonságokkal fog rendelkezni: a) A lipoproteinszint meghatározott csökkenté- 10 séhez szükséges hatóanyagdózis alacsonyabb értéken tartható, mint ez az eddigiekben az egyes komponensek adagolásakor lehetséges volt, illetve b) valamely adott molekuláris hatóanyagdózis mellett a keverék a lipoproteinszint erősebb csök- 15 kenését okozza, mint ez az eddigiekben elérhető volt. Közelebbről meghatározva azt találtuk, hogy ha öofibrat (a továbbiakban IA képletű vegyület) és 20 3-piridil-karbinol (II képletű vegyület) 2 : 1-50 :1 súlyarányú kombinációját adagoljuk, akkor a hatóanyagkeverékben viszonylag alacsony II képletű vegyületdózisok esetén is farmakológiai szempontból jelentés lipid-csökkentés valósítható meg. 25 Az IA és II képletű vegyületek kombinációjánál a következő szinergetikus hatások igazolhatók: l)Az IA képletű vegyület nem kívánt növekedést idéz elő a vérszérurn foszfolipidszintjében, a II képletű vegyület ugyanakkor ugyanezt a szintet kis mértékben csökkenti. Az IA és II képletű vegyület kombinációjának alkalmazásával ezzel szemben a foszfolipidszintben egy jelentős csökkenés érhető el, amely nemcsak az IA képletű vegyület hatását fordítja ellenkező irányúra, hanem szignifikáns mértékben növeli a II képletű vegyület foszfolipid csökkentő hatását. 2) Az IA és II képletű vegyület mindegyike koleszterinszint-csökkentő hatást fejt ki. Ez a hatás azonban minden esetben nem mutatható ki modellkísérletben. IA és II képletű vegyületek kombinációinak alkalmazásakor a II képletű vegyületből már csekély dózis elegendő, ahhoz hogy az IA képletű vegyület koleszterinszint-csökkentő hatását olyan mértékben erősítse, amely jelentősen meghaladja az egyes komponensek koleszterinszint-csökkentő hatását. Ez a hatás az összes alkalmazott modellkísérletben kimutatható. Clofibrinsav — 3-piridil-karbinolxxx keverék lipidcsökkentő hatása Csoport Dózis mg/kg Koleszterin % Trigliceridek % PTU-kontroll -0 0 Clofibrinsav 300 -30** -14 3-piridil -karbinol 15 -16 + 2 Clofibrinsav + piridilkarbinol 300+15 -41xx -65 % XX XXX PTU a lipidszint %-os változása a PTU-konrollhoz képest igen jelentős a bázis borkősavas só alakjában állt rendelkezésre a dózisadatok azonban a szabad bázisra vannak átszámítva. 6-propil-tiouracil. Az I általános képletű és a II képletű vegyületeknek önmagukban nincs, illetve csak csekély hatásuk van a vérszérumban levő túlmagas trigliceridszintre. A találmány szerinti kombinációjuk ezzel szemben körülbelül 50 mg feletti I általános képletű vegyületdózist és körülbelül 10 mg II képletű vegyületdózist számítva kifejezett csökkentő hatást gyakorol a túlmagas szérum-trigliceridszintre. A következő farmakológiai példákkal kívánjuk az új hatóanyagkombináció hatását közelebbről szemléltetni anélkül, hogy a találmány oltalmi 30 körét a megadott hatáspéldákra korlátoznánk: A: Kísérleti utón előidézett hiperlipoproteinemia csökkentése IA és II képletű vegyületek kombinációjával. 35 A kísérleteket előzetesen akklimatizált Wistar hímpatkányokon végeztük. A takarmányt tetszés szerint adtuk az állatoknak. A kísérlet megkezdése előtt 2 nappal és a kísérlet közben az ivóvíz 40 helyett nem szabályzott mértékben 0,01%-os 6-propil-tiouracil- (PTU) -oldatot adtunk. Az állatoknak az 1. táblázatból látható IA és II képletű vegyületekből illetve ezek keverékéből meghatározott dózist adagoltunk 10 napon keresztül perorális 45 utón. A kezelés befejezése után 2 óra múlva a patkányoktól retroorbitálisan vérpróbát vettünk és a vérszérum összkoleszterin-tartalmát Levjne és munkatársai által leírt módszerrel („Automation in Analytical Chemistry", kiadó Skeggs, L. T. New 50 York, 1967. p. 25) határoztuk meg. A kísérleti állatokat végül két egyforma nagy csoportra osztottuk. 55 Az egyik csoportnak normál takarmányadagolásnál a PTU-ivóvíz helyett ivóvízként 10%-os fruktóz-oldatot adagoltunk. A következő napon, a hatóanyag-adagolása után 2 óra múlva az állatokat megöltük, vért vettünk tőlük és a kapott vérszé-60 rum triglicerid-tartalmát a Noble és Dampbell (Clinical Chemistry, 16. kötet (1970) p. 166) szerzők által kidolgozott módszerrel határoztuk meg. A másik kísérleti állatcsoport a PTU-ivóvíz helyett normál ivóvizet kapott takarmány adagolása 65 nélkül (éhséglipolizis). A következő napon, a 2
