167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
17 167336 18 288, 274 (AB kvartett, 2H), 227, 209, 206, 187 (AB kvartett, 2H) és 119 (3H). Vékonyrétegkromatográfiával 250 ju vastag szilikagél lemezen, 10%-os kloroformos etilacetáttal lényegében egy foltot kapunk, amelynek Rf=értéke 0,58, a kiindulási anyagnak csak nyomait mutathatjuk ki. A terméket benzhidril-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanátként azonosítjuk. 13. példa Benzhidril-7-hidroximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát 1 g-os fiolában levő 60 mg benzhidril-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát fölé nitrogén áramot vezetünk, majd néhány perc múlva hozzáadunk 0,3 ml N,N-dimetilformamidot. A nitrogén bevezetését folytatjuk, körülbelül 30 másodpercen keresztül átbuborékoltatjuk a zöldesbarna színű oldaton, majd az elegyen keresztülbocsátunk egy olyan nitrogénes formaldehid-gáz áramot, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 15 mg paraformaldehidet nitrogén áramban melegítettünk. Az elegy elszíntelenedik és a keletkező oldatot nagy vákuumban gumiszerű anyaggá bepároljuk. Ezt úgy tisztítjuk, hogy kis mennyiségű kloroformban feloldjuk és nagy vákuumban újra gumiszerű anyaggá bepároljuk. Infravörös spektrum: 2,9-3,1 ju (hidroxil), 5,64 ju OJ-laktám) és 5,75 ju (észter). MMR-spektrum (CDCl3 -ban): a benzilidén proton várt színgulettjét mutatja, a hidroximetilcsoporttal együttjáró új abszorpciót. Megfigyelt csúcsok cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve: 517 (1H), 486, 478, 467, 458 (4H), 431 (10H), 407, (1H), 305 (1H), 300, 288, 282, 268 (2H), 240 (2H), 222, 204, 198, 180 (2H), és 116 (3H). A termék benzhidril-7-hidroximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát. 14. példa Benzhidril-7-hidroximetil-7-amino-cefalosporanát-tozilátsó 100 mg elporított 2,4-dinitrofenilhidrazin, 85,5 mg p-toluolszulfonsav-mönohidrát és 3 ml abszolút etanol elegyét 30 percen át keverjük. Ezután hozzáadjuk 304 mg benzhidril-7-hidroximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát 3 ml etanollal és 0,5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, szűrjük, a szűrőlepényt etanollal alaposan mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten vagy az alatti hőmérsékleten bepároljuk. A keletkező gumiszerű anyag infravörös spektruma (CHC13 párlat): 5,60 ju (/Maktám) és észter 5,76 ß. A termék benzhidril-7-hidroximetil-7-amino-cefalosporanát-tozilátsó. 15. példa Benzhidril-7-hidroximetil-7-amino-cefalosporanát 5 3,5 ml étert, 0,5 ml etilacetátot, 2 ml vizet és 22 mg dikáliumhidrogénfoszfátot összekeverünk. Ehhez hozzáadunk 100 mg benzhidril-7-hidroxime-10 til-7-amino-cefalosporanát-tozilátsót és az elegyet néhány percen keresztül erőteljesen rázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett 15 nyomáson gumiszerű anyaggá bepároljuk. A terméket úgy tisztítjuk, hogy kis mennyiségű kloroformban többször feloldjuk és nagy vákuumban minden esetben gumiszerű anyaggá bepároljuk. A benzhidril-7-hidroximetil-7-amino-cefalosporanát 20 terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen,etilacetátot használva(Rf~0,5). MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 444 (10H), 421 (1H), 307, 25 294, 289, 275, (2H), 291 (1H), 235 (2H), 226, 207, 203, 184 (2H), 158, (B, 2H), 120 (3H). Infravörös spektrum (CHC13 ): NH-OH (2,8-3,1 JU), j3-laktám (5,60 ß) és észter (5,74 /i). 30 16. példa 35 Benzhidril-7-(2-tienilacetoximetil)-7-(4--nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát 40 90 mg benzhidril-7-hidroximetil-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefalosporanát 0,3 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük és 0,5 ml 100 mg piridint tartalmazó, szintén 0 C°-ra hűtött száraz metilénkloriddal kezeljük. Ehhez hűtés és 45 keverés közben 10 perc alatt hozzáadjuk 2,5 mg 2-tienilacetilklorid 0,25 ml száraz metilénkloriddal készített, lehűtött oldatát. Az elegyet két órán át 0C°-on tartjuk. Ezután kirázzuk 55 mg dihidrogéndikáliumhidrogénfoszfát 3 ml vízzel készített 50 oldatával, a szerves fázist eltávolítjuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és nagy vákuumban gumiszerű anyaggá bepároljuk. A gumiszerű anyagot oly módon tisztítjuk, hogy kis mennyiségű kloroformban feloldjuk és csökkentett nyomáson 55 újra gumiszerű anyaggá bepároljuk. A terméket ezután preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk 1000 yu vastagságú szilikagél lemezen, az előhívást ultraibolya fényben végezzük. 5%-os, kloroformos etilacetáttal végzett kifejlesztés után a 60 kívánt sáv helyzetét rövid vagy hosszú hullámhosszúságú ultraibolya fénnyel végezzük, a sávot eltávolítjuk és etilacetáttal eluáljuk. A termék infravörös és MMR-spektruma a benzhidril-7<2--tienilacetoximetil)-7-(4-nitrobenzilidénamino)-cefa-65 losporanát szerkezetét igazolja. 9
