167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
11 167336 12 (2H), 125 (3H), 96 (3H) és 84 (3H). így a termék benzil-6a-hidroximetil-6-acetamido-penicillanát. Ha az 5., 6. és 7. példa szerinti módon járunk el, benzil-6-fenilacetoximetil-6-amino-penicillanátot állítunk elő, kiindulási anyagként benzil-6-fenilacetoximetil-6-amino-penicillanát-tozilátot és dikáliumhidrogénfoszfátot alkalmazva. A reagenseket a 6. példa szerinti módon összekeverjük. Néhány percnyi várakozás után a vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy az előzőleg egy foltot mutató anyag egy új nagy foltot mutat, ezt 1:1 arányú etúacetát-benzol eleggyel eluáljuk (250 ju vastagságú sziljkagél lemezen) Rf-értéke jelentősen alacsonyabb. Az új folt preparatív vékonyrétegkromatográfiával végzett elkülönítése azt mutatja, hogy a b e nzil-L-fenil-acetil-6-hidroximetil-6-amino-penicillanát, MMR-spektruma és infravörös spektruma ennek a szerkezetnek felel meg. 8. példa 6-Szulfoniloximetil-származékok előállítása Benzil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát 6-szulfoniloximetil-származékai A. Nozilát 2,94 g benzil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-6-hidroximetil-penicillanát és 1,57 g p-nitrobenzolszulfonilklorid 20 ml száraz metilénkloriddal készített elegyét keverjük és hozzáadunk 915 mg diizopropiletilamint 5 ml száraz metilénkloridban. A keverést 4,5 órán keresztül folytatjuk, majd az oldatot vízzel, 1,24 g dikáliumhidrogénfoszfátot tartalmazó vízzel, majd újra vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így 4,1 g habszerű anyagot kapunk. 120 g szilikagélen kromatografáljuk. 1,7—1,8 liter benzolos eluátum eltávolítása után a vékonyrétegkromatogram a kívánt anyag keletkezését jelzi, azt a következő 300-400 ml-ben kapjuk meg, súlya körülbelül 1,3 g. Az infravörösspektrum (kloroformban) azt mutatja, hogy lényegében nincs hidroxilcsoport, a /3-laktám sávjai 5,62 /u-on és az észter sávja 5,71 juon jelenik meg. MMR-spektrum (CDC13 ): 518 (1H), 500-465 (teljes kvartett pár, 8H), 442 (5H), 327 (1H), 312 (2H), 277 (2H), 260 (1H), 89 (3H) és 82 (3H) cps. A termék benzil-6-(p-nitrofenil)-szulfoniloximetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát. B. Tozüát Ha a fenti módon járunk el, azonban a p-nitrobenzolszulfonilklorid helyett p-toluolszulfonilkloridot alkalmazunk, a tozilátot kapjuk. Infravörös spektrum (CHC13 ),: /3-laktám (5,61 ß), észter (5,71 ju). MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben, tms-től lefelé mérve): 518 (1H), 498, 489, 474, 466 (4H), 466, 458, 436, 427 (4H), 442 (5H), 326 (1H), 311 (2H), 267 (2H), 259 (1H), 141 (3H), 86 (3H) és 80 (3H). A termék benzil-6-(p-metilfenil)-szulfonilóximetil-6-(4-nitrobenzilidénamino>penicillanát. C. Mezilát 5 Ha a fenti módon járunk el, azonban p-nitrobenzolszulfonilklorid helyett metánszulfonilkloridot alkalmazunk, a mezilátot kapjuk. Infravörös spektrum (CHC13 ): 0-laktám (5,62 ju), 10 észter (5,71ß). MMR-spektrum (CDCI3): 532 (1H), 505, 499, 483, 476 (4H), 447 (5H), 328 (1H), 314 (2H), 282 (2H), 266 (1H), 182 (3H), 92 (3H) és 86 (3H). 15 A termék benzil-6-metilszulfoniloximetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát. D. Triflát 20 Ha a fenti módon járunk el és kiindulási anyagként trifluormetánszulfonsavanhidridet alkalmazunk, a triflátot kapjuk. Infravörös spektrum (CHC13 ): (3-laktám (5,61 ß), észter (5,71 //). 25 MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 525 (1H), 500, 492, 480, 471 (4H), 441 (5H), 331, (1H), 311, (2H), 295 (2H), 265 (1H), 90 (3H) és 84 (3H). A termék benzil-6-trifluormetüszulfoniloximetil-30 -6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát. 9. példa 35 6-Szulfoniloximetil-vegyületekkel végrehajtott helyettesítéses reakciók. A. Benzil-6-azilometil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát 40 575 mg lítiumklorid és 883 mg nátriumazid elegyét éjszakán át keverjük 13,6 ml száraz dimetilszulfoxiddal. A szuszpenziót centrifugáljuk és a felső rétegben feloldunk (annak 82 2 ml részletében) 45 500 mg benzil-6-(4-nitrobenzolszulfoniloximetil>6--(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanátot. A reakcióelegyet 2,8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 30 ml jeges víz és 30 ml etilacetát elegyébe öntjük. Jól összerázzuk, a fázisokat 50 elválasztjuk, a vizes fázist újra etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldatot 397 mg olajszerű anyaggá bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, 5 db 10x10 cm 55 méretű, 1000 ß vastagságú szilikagél lemezen, a kifejlesztéshez 5%-os, kloroformos etilacetátot használunk, így 340 mg terméket kapunk. Infravörös spektrum (CHCI3): azid (4,76 ß), /3-laktám (5,66 ß) és észter (5,71 u) sávok. 60 MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 517 (1H), 492, 483, 472, 464 (4H), 435 (5H), 325 (1H), 308 (2H), 261 (1H), 229 (2H), 89 (3H) és 83 (3H). A termék benzil-6-azidometil-6-(4-nitrobenzili-65 dénamino)-penicillanát. 6
