167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
13 167336 14 A terméket előállíthatjuk oly módon is, hogy a nozilát helyett a tozilát-származékot alkalmazzuk, ebben az esetben a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 9 órán keresztül melegítjük 50 C°-on. B. Benzil-6-jódmetil-6- (4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát 591 mg lítiumjodidot feloldunk 4,3 ml száraz dimetilszulfoxidban és hozzáadunk 300 mg benzil-6-(4-nitrobenzolszulfoniloximetü)-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanátot. Az oldatot 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd ugyanúgy dolgozzuk fel és tisztítjuk, mind az azidometil-származékot, így 189 mg terméket kapunk sárga színű habszerű anyag alakjában. Infravörös-spektrum (CHC13 ): 0-laktám (5,64 ß) és észter (5,71 ß sáv). MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 523 (1H), 502, 493, 473,' 474, (4H), 444 (5H), 329 (1H), 314 (2H), 264 (1H), 226 (2H), 91 (3H) és 85 (3H). A termék benzil-6-jódmetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát. Ugyanezt a terméket állíthatjuk elő oly módon, hogy a nozilátot mezilát-származékkal helyettesítjük, ebben az esetben a reakcióelegyet 24 órán keresztül 50 C°-on melegítjük, hogy a konverzió teljes legyen. C. Benzil-6-klórmetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát Lítiumkloridból 1 mólos oldatot készítünk száraz dimetilszulfoxiddal és az oldatban (0,5 ml részletében) feloldunk 50 mg benzil-6-(4-nitrobenzolszulfoniloximetil)-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül állni hagyjuk, majd ugyanolyan módon dolgozzuk fel, mint az előbbi példákban szereplő vegyületeket. így 25 mg terméket kapunk. MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 513 (1H), 488, 480, 469, 461 (4H), 433 (5H), 325 (1H), 306 (2H), 259 (1H), 238 (2H), 89 (3H) és 83 (3H). A termék benzil-6-klórmetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicülanát. D. Benzil-6-fluormetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát 855 mg benzil-6-trifluormetánszulfoniloximetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanáthoz hozzáadjuk 444 mg száraz Et4 NF (ahol Et jelentése etÜ-csoport) 5 ml acetonitrillel készített oldatát. 2,3 óra múlva a reakcióelegyet a fenti példákban ismertetett módon feldolgozzuk, így 134 mg terméket kapunk. Infravörös-spektrum (CHC13): 0-laktám (5,65 ß) és észter (5,72 ju) sáv. MMR-spektrum (CDCl3 -ban, cps-ben kifejezve, tms-től lefelé mérve): 524 (1H), 496, 488, 477, 468 (4H), 439 (5H), 331 (1H), 311 (2H), 264 (1H), 90 (3H) és 84 (3H). A termék benzil-6-fluormetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicülanát. 5 10. példa A. Benzil-6-azidometil-6-fenoxiacetamido-penicillanát 10 132 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 137 mg finomra őrölt 2,4-dinitrofenilhidrazin keverékét fél órán át keverjük 3 ml abszolút etanolban. A szuszpenzióhoz 340 mg 9. A. példa szerinti benzil-6-azidometil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillaná-15 tot adunk 3 ml abszolút etanolban és 2 ml metilénkloridban, további 3 ml etanollal mossuk és az elegyet 0,8 órán keresztül keverjük. Ezután szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten vagy PZ alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, a 20 maradékot éterrel mossuk, így 328 mg sárga színű, kristályos szilárd anyagot kapunk. Ehhez jégfürdőben való keverés közben hozzáadunk 132 mg fenoxiacetilkloridot 3 ml metilénkloridbán és 335 mg dikáliumhidrogénfoszfátot 3 ml vízben, 25 majd további 2—2 ml vízzel és metilénkloriddal mossuk. 20 percen át 0 C°-on erőteljesen keverjük, majd az elegyhez 62 liter piridint adunk, további 5 percen át keverjük és ülepedni hagyjuk. Ezután a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 2 ml metilén-M kloriddal és 2 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson gumiszerű anyaggá bepároljuk, így 347 mg nyers terméket kapunk, ezt preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk 4 35 darab ÍOxlOcm méretű, 1000/u vastagságú szilikagél lemezen, a kifejlesztést 5%-os kloroformos etilacetáttal végezzük. így 282 mg terméket kapunk. Infravörös spektrum (CHC13 ): NH (2,9—3,1 /LÍ), 40 azid (4,74 ju), jS-laktám (5,60 ß), észter (5,72 ju), és amid (5,92 ju) sáv. MMR-spektrum (CDCl3-ban): 444-403 (komplex UH, fő csúcsok 436 és 415), 327 (1H), 308 (2H), 269 (2H), 266 (1H), 241 (2H), 84 (3H) és 81 (3H). 45 A termék benzil-6-azidometil-6-fenoxiacetamido-penicillanát. B. Benzil-6-jódmetil-6-fenoxiacetamido-penicillanát 50 A fenti módon eljárva benzil-6-jódmetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanátot benzil-6-jódmetil-6-fenoxiacetamido-penicillanáttá alakítunk. 55 MMR-spektrum (CDCl3 -ban): 443-401 (komplex UH), fő csúcsok 435 és 414), 322 (1H), 307 (2H), 268 (2H), 265 (1H), 258, 248, 229, 218 (2H) és 82 (6H). 60 c. Benzil-6-klórmetil-6-fenoxiacetamido-penicillanát A fenti módon eljárva benzil-6-klórmetil-6-(4--nitrobenzilidénamino)-penicillanátot benzil-6-klór-65 metil-6-fenoxiacetamido-penicillanáttá alakítunk. 7
