167336. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino- vagy 7-acilamino-CEF-3-ÉM-4-karbonsav-származékok és 6-amino- vagy 6-acilamino-penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
9 167336 10 szénhordozóra felvitt palládiumkatalizátorral és egy egyenérték nátriumhidrogénkarbonáttal egy órán át 116 atm nyomáson hidrogénezve, a leszűrt reakcióelegyet liofilizálva nátrium-6-hidroximetil-6-fenoxiacetamido-penicillanátot kapunk. IR-spektrum (Nujol): NH-OH (2,8-3,2 ju), 0-laktám (5,68 JU), amid (5,96//) és karboxilát (6,26 M). MMR-spektrum (D2 0): 452-410 (komplex 5H, fő csúcs 422), 330 (1H), 279 (H2 0, elmosódó «J>CH2 CO csúcs), 252, (1H), 242 (2H) és 84 (6H). 4. példa Benzü-6-(4-nitrobenzüidénamino)-6--acetoximetil-penicillanát 270 mg benzil-6-hidroximetil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-penicillanát és 0,1 ml 1:1 arányú ecetsavanhidrid-piridin elegyét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd nagy vákuumban gumiszerű anyaggá betöményítjük és oly módon tisztítjuk, hogy a gumiszerű anyagot kis mennyiségű kloroformban kétszer feloldjuk és csökkentett nyomáson újra gumiszerű anyaggá bepároljuk. A terméket preparatív vékonyrétegkromatográfia segítségével tisztítjuk lOOOjLt vastagságú szilikagél lemezen és ultraibolya fényben végezzük a kiértékelést. A kívánt sáv 0,41 Rf-értékkel mozog 4%-os, kloroformos etilacetátban, mind a rövid, mind a hosszú hullámhossztartományú ultraibolya fényben sötét sávként jelenik meg. Etilacetáttal eluáljuk. MMR-spektrum (CDC13 ): 531 (1H), 504, 495, 483, 474 (AB quartett, 4H), 446 (5H), 334 (1H), 314 (2H), 289, 278, 274, 262 (AB quartett, 2H), 265 (1H), 124 (3H), 92 (3H), és 86 (3H). Hz tms-től lefelé mérve. IR-spektrum (CHC13 ): a várt karbonil-sáv párt mutatja 5,64 és 5,72 /u-on. Kitermelés: 160 mg benzil-6-(4-nitrobenzilidénamino)-6-acetoximet il-penicillanát. 5. példa Benzil-6-acetoximetil-6-amino-penicillanát-hidrotozilát 62 mg elporított 2,4-dinitrofenilhidrazin és 59 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét 20 percen keresztül keverjük 1,0 ml abszolút etanolban. Ezután hozzáadjuk 160 mg benzil-6-(4-nitrobenzüidénamino)-6-acetoximetil-penicillanát 1 ml abszolút etanollal és 0,1 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd leszűrjük és a szűrőlepényt 4—5 alkalommal mossuk abszolút etanollal. A szűrletett csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten vagy az alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk, majd a keletkező szilárd anyagot éterrel többször mossuk. A nyers b enzil - 6-ac etoximetil-6-amino-penicillanát-tozilátsó infravörös spektrumában megjelenik a kettős kötés (Nujol: 5,60 és 5,72 ju). MMR-spektrum (tms-től lefelé mérve DMSOd6 ban): 458, 450, 433, 425 (AB kvartett, 4H), 447 (5H), 332 (1H), 315 (2H), 278 (1H), 271 (széles, 2H), 138 (3H), 122 (3H), 97 (3H), 83 (3H) Hz. 6. példa Benzil-6-acetoximetil-6-amino-penicillanát 10 75 mg dikáliumhidrogénfoszfátot, 2 ml vizet, 3,5 ml étert és 0,5 ml etilacetátot összekeverünk egymással. Ehhez hozzáadunk 120 mg benzil-6-acetoximetil-6-amino-penicillanát-tozilátsót és az elegyet 15 erőteljesen rázzuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist újra 2 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a keletkező, gumiszerű anya-20 got úgy tisztítjuk, hogy kétszer felvesszük kis mennyiségű kloroformban és csökkentett nyomáson újra gumiszerű anyaggá bepároljuk. Ezután a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfíával tisztítjuk 1000 ju vastagságú szilikagél lemezen és 25 ultraibolya fénnyel hívjuk elő. A kívánt sáv helyét mind hosszú, mind rövid hullámhosszúságú ultraibolya fény segítségével határozzuk meg, azután eltávolítjuk és etilacetáttal eluáljuk. Infravörös spektrum: NH2 (2,95-3,05 jtf), 0-lak-30 tám (5,61 /tt) és észter (5,72//). MMR-spektrum (tms-től lefelé mérve CDCl3 -ban): 446 (5H), 324 (5H), 314 (2H), 269 (1H), 264 (széles, 2H), 124 (3H), 122 (nagyon széles, 2H), 96 (3H) és 86 (3H). 35 A vékonyrétegkromatogram 250 ju vastagságú szilikagél lemezen- 50%-os, benzollal készített etilacetáttal kifejlesztve lényegében egy foltot mutat, amelynek Rf-értéke: 0,45. Ezt a foltot elkülönítve 40 és etilacetáttal eluálva olyan anyagot kapunk, amelynek tömegspektruma erős molekuláris iont mutat, m/e 378. így a termék benzil-6-acetoximetil-6-amino-penicillanát. 7. példa Benzil-6a-hidroximetil-6-acetamido•penicillanát 50 A fenti módon előállított benzil-6a-acetoximetil-6-amino-penicillanátot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az acilcsoport a nitrogénatomra vándorol, így a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat 55 azt mutatja, hogy a kezdeti homogén benzil-6-acetoximetil-6-amino-penicillanát mellett bizonyos idő múlva egy folt jelenik meg, Rf=0,15 (50%-os, benzollal készített etilacetát), Amikor a reakció eléggé előrehaladt (azaz körülbelül 2-8 óra múlva), 60 a polárisabb anyagot vékonyrétegkromatográfíával elkülönítjük. Infravörös spektrum: NH, OH (2,8-3,2 IÁ), 0-laktám és benzilészter (5,6-5,8 ju) és amid (5,99 ju). MMR-spektrum (CDd3 -ban): 446 (5H), 365 65 (széles, 1H), 339 (1H), 314 (2H), 268 (1H), 250 5
