167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
167333 19 20 perc alatt 8g benzil-fenil-malonsavklorid 160 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A halványsárga oldat pH-értéke semleges. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 x 200 ml vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül szárazra pároljuk. 15 g sárga olajos maradékot kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 2% metanolt tartalmazó diklórmetán) több folt jelenik meg. A legintenzívebb foltok Rf=0,5, 0,6 és 0,7 értéknél jelennek meg. Az olajos anyag főtömegében a kívánt amid-vegyületet tartalmazza (Rf =0,6). A terméket 300 g szilikagélen (Baker) kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetánt alkalmazunk. Az eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a 11—24. frakciót bepároljuk. 4,0 g tisztított terméket kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramjában Rf= 0,6 értéknél intenzív folt jelenik meg, a kapott anyag azonban még tartalmaz kevés szennyezést. A terméket a fenti körülmények között 100 g szilikagélen újra kromatografáljuk. 2,0 g (15%, a két lépésre számítva) tiszta 6 - me t o xi-6-f enil-malonamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramjában egyetlen folt jelenik meg, Rf= 0,6. A termék infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. Az infravörös spektrumban 5,65 n-nál intenzív laktám-sáv, 5,75/z-nál intenzív észter-sáv és 5,9 ju-nál kévésébe intenzív amid-sáv jelenik meg. E. lépés: 6-Metoxi-6-fenil-malonamido-penicillánsav és dinátriumsója 2,0 g 6-metoxi-6-fenil-malonamido-penicillánsav-dibenzilészter 200 ml 1:2:1 arányú dioxán -•• metanol -*- víz eleggyel készített oldatához 4 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, 280 kg/dm2 (=40 psi) nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. 6-Metoxi-6-fenil-malonamido-penicillánsavat kapunk, amelyet a következőképpen alakítunk dinátriumsójává: a savat 0,5 g nátrium-hidrogénkarbonátot tartalmazó 25 ml vízben oldjuk, a vizes oldatot 3 x 25 ml diklórmetánnal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 1,2 g (74%) halványsárga, porszerű, tiszta 6-metoxi-6-fenil-malonamido-penicillánsav-dinátriumsót kapunk. A termék infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. Az infravörös spektrumban 5,65ju-nál laktám-sáv, 5,95ju-nál amid-sáv és 6,3 /a-nál széles karboxilát-sáv jelenik meg. A termék vékonyrétegkromatogramjában (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 4:1:1 arányú n-butanol — víz — ecetsav elegy) lényegében csak egyetlen folt jelenik meg. A termék Karl-Fischer titrálás alapján 2,5% vizet tartalmaz (a NaHC03 -+H2O+CO2 +Na 2 C0 3 egyenletnek megfelelő korrekció után). Feltételezve, hogy a termék 4% nátriumhidrogénkarbonátot és 2% vizet tartalmaz, a termék számított korrigált összetétele a következő: Számított: C =45,58% H =4,02 N = 5,82% S = 6,65% Na= 10,65% Talált: C =45,56% H =4,24% N = 5,59% S = 6,60% Na= 11,10% 11. példa 6a-Hidroximetil-6-/J-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó 10 A. lépés: 6a-Hidroximetil-6j3-amino-penicillánsav-benzilészter 100 mg 6a-hidroximetil-6^-amino-penicillánsav-15 -benzilészter-p-toluolszulfonsavas só és 70 mg dikálium-hidrogénfoszfát elegyéhez 3,5 ml éter, 2 ml víz és 0,5 ml etilacetát elegyét adjuk. A reakcióelegyet néhány percig erélyesen rázzuk, majd a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist félre-20 tesszük. A vizes fázist 5 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet igen kis nyomáson, szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A gumi-25 szerű maradékot kevés kloroformban oldjuk, és az oldatot igen kis nyomáson, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. 65 mg 6a-hidroximetil-6j3-amino-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék infravörös abszorpciós 30 spektrumában (hígítatlan minta) a következő sávok jelennek meg: 2,8-3,4 ju (NH-OH), 5,6-5,8 ju (0-laktám és észter). NMR spektrum sávjai (CDC13 tetrametilszilán belső standard felhasználásával): 446| (5H), 325 (1H), 313 (2H), 268 (1H), 235 35 (2H), 145 (széles, 2H), 97 (3H) és 86 Hz (3H). 250 ß vastag szilikagél-lemezen 1 :1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálva lényegében egyetlen folt jelenik meg. 40 B. lépés: 6a-Hidroximetil-6/í-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 1,2 g p-toluolszulfonsavas sóból előállított 6a-hidfoximetil-60-aminc-penicillánsav-benzilészter 45 5 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 C°-on, erélyes keverés közben 820 mg dikálium-hidrogénfoszfát 15 ml vízzel készített oldatát, majd 1 perc alatt 440 mg fenoxiacetilklorid 10 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 50 további 15 percig 0 C°-on keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 1,16 g 55 nyers terméket kapunk, amelyet kloroformos oldatban 35 g szilikagélen kromatografálunk. Az 1—12. frakciót 20 ml kloroformmal, a 13. és 14. frakciót 30 ml 1%-os etilacetátos kloroformmal, míg a 15-21. frakciót 50 ml 2,5%-os etilacetátos kloro-60 formmal oldjuk le. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük, majd az elemzés alapján az 5—17. frakciót egyesítjük és bepároljuk. 676 mg 6a-hidroximetií-6)3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum 65 sávjai (CHCU): 2,8-3,1 n (NH-OH), 5,62 p (ß-hk-10
