167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
21 167333 22 tám), 5,73 M (észter), 5,96 ju (amid). NMR spektrum sávjai (CDC13 tetrametilszilán belső standardtól lefelé mérve): 452-408 (komplex UH, főcsúcsok: 442 és 421), 338 (1H), 312 (2H), 272 (2H), 268 (1H), 253 (2H), 86 (3H) és 82 (3H) ciklus/másodperc. A tömegspektrumban 470 m/e értéknél a kívánt molekula-ion jelenik meg. C. lépés: 6a-Hidroximetil-6/?-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó A 6a-hidroximetil-6^-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert vizes metanolban azonos mennyiségű 10%-os Pd/C katalizátor (Bolhoffer) és 1 ekvivalens nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében 1 órán át 280 kg/dm2 (40 psi) nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet; szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. A 6a-hidroximetil-6/3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsót közel kvantitatív hozammal kapjuk. Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 2,8-3,2// (NH-OH), 5,68 ju (ß -laktam) 5,96 M (amid) és 6,26 ju (karboxilát), NMR spektrum sávjai (D20): 452-410 (komplex 5H, főcsúcs 422-nál), 330 (1H), 279 (H2 0, átfed a PhOCH2 CO sávval), 252 (1H), 242 (2H) és 84 (6H). Az „A" lépésben kiindulási anyagként felhasznált 6a-hidroximetil-6(3-aminopenicillánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót a következőképpen állítjuk elő: 1,53 g 6-amino-penicillánsav-benzilészter (6-amino-penicillánsav és fenil-diazometán reakciójával kapott termék), 50 ml benzol és 0,75 g p-nitro-benzaldehid elegyét vízelválasztó feltét alkalmazásával 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2,2 g 6-(p-nitro-benziÍidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. 200 mg így kapott terméket 0,5 ml N,N-dimetÜformamidban oldunk, és a kapott zöldes oldatba rövid ideig nitrogéngázt, majd 50 mg paraformaldehid nitrogénben végzett hevítésével előállított, formaldehid-tartalmú nitrogéngázt vezetünk. Az oldat zöld színe hamar eltűnik, és a reakcióelegy narancsvöröses-sárgás árnyalatúvá válik. A reakcióelegyet igen kis nyomáson bepároljuk, és a gumiszerű maradékot kevés kloroformban oldjuk, majd ezt az oldatot ismét bepároljuk. Az utóbbi műveletet megismételjük. Gumiszerű, nyers 6j3-(4-nitro-benzilidénamino)-6a-hidroximetil-penicillánsav-benzilésztert kapunk. 2,4 g 6-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészterből előállított nyers 6a-hidroximetil-60--(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter, 10 ml abszolút etanol és 1 ml metilénklorid elegyét keverés közben, 30 perc alatt 1,08 g finoman elporított 2,4-dinitrofenilhidra7in, 1,04 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát és 10 ml abszolút etanol elegyéhez adjuk. Az elegyet további 30 percig keverjük, eközben 15 perc elteltével 10 ml abszolút etanolt adunk hozzá. A narancsvörösszuszpenziót szűrjük, és a szűrőlepényt több kis részletben abszolút etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A kapott szilárd maradékot néhány csepp metilénkloridot tartalmazó éterrel eldörzsöljük, a folyékony fázist dekantálással elválasztjuk, és a szilárd anyagot szárítjuk. 2,4 g sót kapunk, amelyet közvetlenül felhasználhatunk az 5 „A" lépésben ismertetett reakcióhoz. A termék mintáját etanolból és éterből átkristályosítva 168-169 C°-on olvadó 6a-hidroximetil-6/3-amino-penicillánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót kapunk. 10 Elemzés C23 H 29 N 2 0 7 S 2 képlet alapján: Számított: C = 54,31% H = 5,5% N = 5,51% S = 12,61% Talált: C = 54,01% H = 5,59% 15 N = 5,42% S =12,54% Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 2,85, 2,99, 3,7-4,3 ju (NH-OH), 5,63 ju (0-laktám), 5,77 ju (észter). NMR spektrum sávjai: (DMSO-d6, tetra-20 metilszilán belső standardtól lefelé): 454, 446, 431, 422 (4H), 445, (5H), 330 (1H), 314 (2H), 274 (1H), 233 (2H), 138 (3H), 97 (3H) és 83 (3H) ciklus/másodperc. 12. példa 6a-Hidroximetil-6j3-acetamido-penicillánsav-nátriumsó 30 A. lépés: 6a-Hidroximetil-6/3-acetamido-penicillánsav-benzilészter Ha a 6a-acetoximetil-6/?-amino-penicillánsav-ben-35 zilésztert szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 0-»N acil-vándorlás megy végbe. A termék mintáját időről időre vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva lassan egy második folt kezd kialakulni Rf ~0,15 értéknél (1 : 1 arányú benzol-etilacetát elegyben). 40 Amikor a reakció már megfelélő mértékben végbement, a polárosabb anyagot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton elválasztjuk. 50%-os hozammal 6a-hidroximetil-60-acetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum sávjai 45 (rugítatlan minta): 2,8-3,2 n (NH-OH), 5,6-5,8 ß ÖMaktám és észter), 5,99 fi (amid). NMR spektrum sávjai (CDCI3, tetrametilszilán belső standardtól számítva). 446 (5H), 365 (széles, 1H), 339 (1H), 314 (2H), 268 (1H), 250 (2H), 125 (3H), 96 (3H) 50 és 84 (3H) Hz. B. lépés: 6a-Hidroximetil-60-acetamido-penicillánsav-nátriumsó 55 A 6a-hidroximetil-6/J-acetamido-penicillánsav-ben-zilésztert a 11. példa C. lépésében leírt módon hidrogénezzük, és a kapott terméket elkülönítjük. 6a-HidroximetÜ-60-acetamido-peniciUánsav-nátriumsót kapunk. 60 Az „A" lépésben felhasznált kiindulási anyagot, a 6a-acetoximetil-6/3-amino-peniciUánsav-benzilésztert a következőképpen állítjuk elő: 270 mg 6a-hidroximetÜ-60-(4-nitro-benzilidénarnino)-penicillánsav-benzilészter és 0,1 ml 1 :1 ará-65 nyú ecetsavanhidrid-piridin elegy elegyét 16 órán 11
