167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
13 167333 14 C. lépés: 6/J-Metoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-benzilészter 150 mg 6-a-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter, 0,1 ml di-izopropil-etilamin, 75 mg 10%-os palládium-csontszén katalizátor és 1,5 ml száraz etilacetát elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A kapott oldathoz, amely 6j3-amino-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert tartalmaz, 200 mg fenilecetsavanhidrid 5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást metilénkloriddal kezdjük, majd amikor az eluátum már nem tartalmaz fenilecetsavat, a terméket 2% etilacetátot tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. 75 mg 60-metoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék infravörös spektrumában 5,65 ju-nál 0-laktám-sáv, 5,75jU-nál észtersáv és 5,92-6,02 íi-nál széles amid-sáv jelenik meg. A termék NMR spektrumában a következő sávok észlelhetők: 7=2,63 (s), 2,68 (s, fenü), 4,3 (s, 5H), 4,8 (s, OCH2C 6 H s ), 5,53 (s, 3H), 6,35 (s, OC-CH2 -C«H 5 ), 6,51 (s, OCH 3 ), 8,43 (s) és 8,61 (s, gem. CH3). D. lépés: 6ß-Metoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsó 75 mg 6/J-metoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-benzilészter és 24 mg nátriumhidrogénkarbonát 2,2 ml dioxán, 2,5 ml víz és 1,2 ml metanol elegyével készített oldatához 75mg 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át 210 kg/dm2 (=30 psi) nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, a vizes oldatot metikénkloriddal mossuk, majd fagyasztva szárítjuk. 51 mg szilárd terméket kapunk, amely 6/3-metoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsót tartalmaz. A termék infravörös spektrumában 5,67ju-nál laktám-sáv jelenik meg. A termék deutériumoxidban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: T= 2,67 (s, fenil), 4,53 (s, 5H), 5,72 (s, 3H), 6,38 (s, C6 H 5 -CH 2 ), 6,58 (s, OCH3), 8,45 (s) és 8,49 (s, gem. CH3) 6. példa 6a-Azido-6-bróm-penicillánsav A. lépés: N,0-bisz-trimetil-szilil-6-amino-penicillanát 0,433 g (0,002 mól) 6-amino-penicillánsav 8 ml kloroformmal és 2 ml hexametil-disziíazánnal készített szuszpenzióját nedvességtől védve 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kloroformot és a hexametü-diszilazán fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. 665 mg világossárga, olajos maradékot kapunk. A termék infravörös és NMR spektrum alapján N,0-bisz-trimetil-szilil-6-amino-penicillanátnak bizonyult. 5 B. lépés: 6-Diazo-penicillánsav-trimetil-szililészter 0,53 g N,0-bisz-trimetil-szilil-6-amino-penicillanát 5 ml kloroformmal és 8 csepp trifluorecetsavval 10 készített oldatát jégfürdőn keverjük, és az oldathoz 0,3 ml izoamilnitritet adunk. 1 óra elteltével a termékből mintát veszünk, és felvesszük a minta infravörös spektrumát. A spektrumban 4»78j/-nál intenzív sáv (a diazo-csoportra jellemző sáv) jelenik 15 meg. Az oldatot közvetlenül felhasználhatjuk a következő lépésben. 20 C lépés: 6a-Azido-6-bróm-penicillánsav A 6-diazo-penicillánsav-trimetil-szililészter kloroformos oldatát 8 ml hideg nitrometánnal hígítjuk, és az elegyhez egymás után 5 ml metilénkloridos 25 trietilammóniumazid-oldatot, majd 5 ml metilénkloridos brómazid-oldatot adunk (mindkét reagenst fölöslegben alkalmazzuk). Nitrogéngáz fejlődik. Kb. 5 perc eltelte után az elegyhez 10 ml 0,1 n nátriumtioszulfát-oldatot adunk, és az oldat pH-ját 30 néhány csepp 3n sósavoldattal 3-ra állítjuk. A rétegeket elválasztjuk egymástól. A vizes fázist kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,104 g 6a-azido-6-35 -bróm-penicillánsavat kapunk. A termék kloroformos oldatban felvett infravörös spektrumában 4,7/u-nál azido-sáv, 5,6/LC-nál /J-laktám-sáv és 5,77 ji-nál karbonsav-sáv jelenik meg. 7. példa 6/J-Azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter 45 A. lépés: 6/J-Bróm-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter epimerizálása 200 mg 6/J-bróm-6-metoxi-penkállánsav-benzilészter és 0,2 g lítiumbromid 1,5 ml dimetilforma-50 middal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A dimetüformamidot vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A kloroformos oldatot bepároljuk. A maradék NMR-spekt-55 rum alapján 23% /J-bróm- és 77% a-bróm-izomert matografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metilkénkloridot tartalmazó metflénklorid-hexán elegyet alkalmazunk. 90mg kristályps6a-bróm-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert kapunk, o.p.: 41-43 C°. 60 A termék Nujolban felvett infravörös spektrumában 5,59ju-nál /J-laktám-sáv és 5,75ju-nál észter-sáv jelenik meg. A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek: T=4,26 (S, 5H), 5,48 (s, 3H), 6,38 « (s, OCH3), 8,47 (s) és 8,60 (s, gem. CH3). 7
