167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
15 167333 16 B. lépés: 6ß-Azido-6-metoxi-penicillansav-benzilészter 90 mg 6a-bróm-6-metoxi-penicillánsav-benzilészter (o.p. 41-43 C°) 1,5 ml In dimetilformamidos 5 lítiumazid-oldattal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A dimetilformamidot vákuumban lepároljuk, és a maradékot széntetraldorid és víz elegyében felvesszük. Az elegyet centrifugáljuk, és a felső vizes réteget elöntjük. A 10 szerves oldatot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 50 mg 60-azido-6-metoxi-penici]lánsav-benzilésztert kapunk, amely azonos az 1. példa C. lépésében előállított termékkel. 15 8. példa 6(3-(D-a-amino-fenil-acetamido)-6-metoxi-penicillánsav 20 A. lépés: D(-)-a-azido-fenilacetilklorid 2,29 g D(-)-a-azido-fenilecetsavat benzolban oldunk, és az oldatot jégfürdőn 10C°-ra hűtjük. Az 25 oldatba 11,5 ml tionilklofidot csepegtetünk. A rcakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 0,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vízsugárvákuumban lepároljuk. 2,5 g 30 síjgn, olajos EH—)w*-azido-fenilacetilkloridot kapunk. IR: x mTMx r (CH 2 C1 2 ): 2120 (azido), 1790 (C=0). B. lépés: 6ß-(D-a-amino-fenil-acetamido)-6--metoxi-penicillánsav 35 1,0 g 6j3-azido-6-metoxi-penicillánsav-benzilésztert 80 ml száraz etilacetátban oldunk, és az oldathoz 4 ml N,N-di-izopropil-etilarnint és 1,0 g 10%os palládium/csontszén katalizátort adunk. A reakció- 40 elegyet éjszakán át atmoszférikus nyomáson, keverés közben hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot jégfürdőben 10C°-ra hűtjük. Az oldathoz 20 ml 45 piridint, majd egy részletben 1,45 g EX-)-0!-azido-fcnilacetilkloridot adunk. Az elegyet 45 percig keverjük, majd 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát és jég elegyébe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes réteget metilénkloriddal háromszor 50 mossuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként vörös, olajos terméket kapunk. A fenti reakciót még kétszer megismételjük. A terméket egyesítjük, benzollal 55 elegyítjük, és 60 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként benzolt alkalmazunk, és az eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 11-23. frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,981 g terméket kapunk, amelyet 100 ml metanol és 100 ml 60 víz elegyében oldunk, az oldathoz 1,96 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 2 órán át Parr-készülékben hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szerves oldószereket lepároljuk. A kapott vizes oldatot metilénkloriddal 65 kétszer extraháljuk, a metilénkloridos oldatokat egyesítjük és vízzel egyszer mossuk. A vizes oldatokat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. 0,5 g 6^-(D-a-amino-fenil-acetamido)-6-metoxi-penicillánsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiával meghatározott Rfértéke 0,65 (3:1:1 arányú butanol- ecetsav- víz elegyben). Infravörös spektrum: A.S&X1 (Nujol): 1765 (0-laktám), 1700 (amid), 1600 (COO-). A termék tetradeuterometanolban felvett NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 7,4 (m, fenil), 5,55 (s, 6H), 4,1 (s,3H), 3,5 (s,-OCH3 ), 1,39 (s), 1,12 (s, 2 CH3 ). 9. példa 6-Etoxi-6-fenil-acetamido-penicillánsav-nátriumsó A. lépés: 6-Azido-6-etoxi-penicillánsav-benzilészter 1,542 g 6-azido-6-bróm-penicillánsav-benzilészter 0,743 g ezüst-fluorborát és 150 ml absz. etanol elegyét fénytől és nedvességtől védve 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, és az elegyet szűrjük. A szűrletet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol-hexán elegyet használunk. 657 mg 6-azido-6-etoxi-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék állás közben megszilárdul. (a)D =+157 c (c=l%, metanolban). A termék NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: r= 8,67 (t, OCH2 CH 3 ), 8,42 és 8,6 (gem. dimetil), 6,1 (kvartett, OCH2CH 3 ), 5,48 (s, C3 H), 4,8 (s, CH 2 C 6 H S ), 4,6 (s, C S H), 2,62 (fenil). Elemzés: Számított: C = 54,23% H = 5,36% N = 14,88% Talált: C =54,15% H = 5,54% N =15,03% B. lépés: 6-Etoxi-6-fenil-acetámido-penicillánsav-benzilészter 3,6 g 6-azido-6-etoxi-penicillánsav-benzilészter, 2,8 ml di-izopropil-etilamin, 3,6 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 40 ml etilacetát elegyét keverés közben, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. Az elegyhez 4g fenilecetsavanhidrid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot pH= 7 értékű foszfátpuffer-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2% etilace-8
