167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
39 167333 40 -oldatot adunk, és a kapott oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott 75 mg nyers 6a-metil-6|3-amino-penicfllánsav-benzilésztert szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4:1 arányú kloroform-etilacetát elegyet használunk. 19,5 mg tisztított terméket kapunk. NMR spektrum sávjai: 5=1,42, 1,59 (geminális dimetil), 1,59 (6a-metil), 1,85 (NH2), 4,44 (3-H), 5,20 (OCH2 Ph), 5,24 (5a-H), 7,38 (aromás protonok). Infravörös spektrum sávjai: 5,61 ju (0-laktám), 5,71 M (észter-karbonil). Tömegspektrum: erős sávok 320, 292, 250 és 130 értékeknél. 26. példa 6a-Etil-60-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-nátriumsó A. lépés: 6a-Etil-6/3-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-benzilészter A 25. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy a 6a-vegyület helyett ekvivalens mennyiségű 6a-etil-6j3-amino-penicillánsav-benzilészterből indulunk ki. A 6a-etil-6ß-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-benzilészter a 25. példában megadottal azonos hozammal kapjuk. NMR spektrum sávjai: 6=0,92 (t), 2,05 (q, J=7 Hz, 6a-etil), 1,30, 1,35 (geminális dimetil), 3,5 (PhCHaCO), 4,3 (3-H), 5,05 (OCH2Ph), 5,28 (5a-H), 6,5 (NH), 7,11, 7,18 (aromáT protonok). Infravörös spektrum sávjai: 3,0 n (NH), 5,63 ß (/3-laktám), 5,72 (X (észter), 6,0 ju (amid). Tömegspektrum: 452 értéknél molekula-ion. B. lépés: 6a-Etil-6j3-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-nátriumsó A 6a-etil-6(3-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-benzilésztert a 6a-metil-vegyülethez hasonlóan hidrogénezzük, majd a terméket a 25. példában leírt módon elkülönítjük. A 6a-etfl-6/H2-fenil-acetamido)-penicillánsav-nátriumsót a 25. példában megadottal azonos hozammal kapjuk. NMR spektrum sávjai (D20):ő=4,45 (HOD), 0,85 (t), 1,9 (q,J=7Hz, 6a-etil), 1,28, 1,32 (geminális dimetil), 3,45 (PhCH2CO), 4,0 (3-H), 5,1 (5a-H), 7,1 (aromás protonok). Infravörös spektrum sávjai: 5,67 ix ()3-laktám), 5,98 ju (amid), 6,2-6,3 ju (COONa). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 110 mg 6-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 4 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 0,109 ml 2,3 mólos fenilítium-oldatot adunk. A kapott, 6a-lítium-vegyületet tartalmazó elegyhez 0,4 ml etiljodid 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 5 percig -78C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet fél órán át 25 C°-on tartjuk, majd 50 ml benzollal elegyítjük, és az oldatot vízzel hatszor mossuk. A második mosóvizet foszfátpufferrel pH=2 értékre, míg az ötödik mosóvizet foszfátpufferrel pH=8 értékre állítjuk be. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 135 mg 6a-etil-6-^-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. NMR spektrum sávjai: 6= 1,08 (t), 2,2 (q, J=7Hz, 6a-etil), 1,4 1,5 (geminális dimetil), 4,37 (3-H), 5,21 (OC£2Ph), 5,43 (5a-H), 8,77 (CH=*N), 7,3 8,3 (aromás protonok). Infravörös spektrum sávjai: 5,64 n (0-laktám), 5,71 fx (észter-karbonil). A kapott 6a-etil-6|3-(p-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert a 25. példában ismertetett módon alakítjuk a megfelelő 6/J-amino-vegyületté. 48 mg 6a-etil-60-amino-peniciUánsav-benzilésztert kapunk. NMR spektrum sávjai: 6=1,1 (t), 2,0 (q,j 1=7 Hz, 6a-etil), 1,40, 1,58 (geminális dimetil), 2,0 (NH2), 4,44 (3-H), 5,20 (OCH 2 Ph), 5,25 (5a-H), 7,4 (aromás protonok). Infravörös spektrum sávjai: 5,65 ju (]3-laktám), 2,95 ix (NH), 5,72 ju (észter-karbonil). 27. példa 120 mg 6a-metoxi-6/J-fenilmalonamido-penicillánsav-dinátriumsót tartalmazó kapszulás készítmények előállítása Egy kapszula összetétele: 6a-Metoxi-6j3-fenil-malonamido-penicillánsav-dinátriumsó 120 mg Laktóz 20 mg Magnéziumsztearát 5 mg 3-as méretű kapszulánként 145 mg A 6a-metoxi-6(3-fenil-malonamido-penicillánsavat 40 60 mesh szemcseméretű porrá őröljük. A hatóanyaghoz 60 mesh száltávolságú szitán átszitált laktózt és magnéziumsztearátot adunk. Az elegyet 10 percig homogenizáljuk, majd 3-as méretű száraz zselatinkapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 6-acilamido-6--szubsztituált-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok előállítására - ahol R jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy benzil-csoport, R' jelentése adott esetben fenil-, fenoxi- vagy furil-csoporttal helyettesített, és adott esetben amino-szubsztituenst is tartalmazó acetil-csoport, vagy fenilmalonsav-csoport, amely adott esetben monobenzilésztere vagy alkálifémsója formájában lehet jelen, R! jelentése rövidszénláncú alkoxi-csoport, rövidszénláncú alkiltio-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, benziloxikarbonil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, karboxil-csoport, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil- rövidszénláncú alkoxi-, azido-, amino- vagy 20
