167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
25 167333 26 mítva): 448-407 (komplex ÍOH, főcsúcs 420-nál), 332 (1H), 283 (2H), 279 (erős H2 0 csúcs). 254 (1H), 224 (2H), 92 (3H), 86 (3H) ciklus/másodperc. A 254 és 224 ciklus/másodperc értéknél megjelenő sávok kismértékben pH-függőek. Az „A" lépésben kiindulási anyagként felhasznált a-azidometil-6ß-(4-nitro-benzilidenamino)-penicillánsav-benzilésztert a következőképpen állítjuk elő: 2,94 g 6|3-(4-nitro-benzilidénamino)-6a-hidroximetil-penicillánsav-benzilészter, 1,57 g p-nitro-benzolszulfonilklorid és 20 ml vízmentes metfikénkorid elegyéhez keverés közben 915 mg diizopropil-etilamin 5 ml vízmentes metilénkloriddal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet további 4,5 órán át keverjük, majd vízzel, 1,24 g dikálium-hidrogénfoszfát vizes oldatával, végül ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölöft szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 4,1 g habszerű maradékot 120g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt használunk. 1,7—1,8 liter benzolos eluátum elkülönítése után indul meg a kivánt termék leoldódása, amely a következő 300-400 ml eluátumban jelenik meg (ezt vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük). Körülbelül 1,3 g 6a-(4-nitro-benzolszulfoniloximetil)-6|3-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert kapunk. A termék infravörös spektrumában (CHC13 ) OH-sáv nem jelenik meg, 5,62 n-nál )3-laktám-sáv, míg 5,71 /z-nál észter-sáv észlelhető. NMR spektrum sávjai: 518 (1H), 500-465 (komplex kvartett-pár, 8H), 442 (5H), 327 (1H), 312 (2H), 277 (2H), 260 (1H), 89 (3H), 82 (3H) ciklus/másodperc (tetrametilszilán belső standardtól lefelé számítva). 575 mg lítiumklorid, 883 mg nátriumazid és 13,6 ml, molekulaszitán szárított dimetilszulfoxid keverékét éjszakán át keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és a folyadékfázis 8,2ml-ében 500 mg 6a-(4-nitro-benzolszulfoniloximetil)-6ß-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert oldunk. Az oldatot 2,8 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 30 ml jeges víz és 30 ml etilacetát elegyébe öntjük. Az elegyet összerázzuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldatot bepároljuk. A 397 mg olajos maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként négy darab lOOOju vastag, 20,3x20,3 cm méretű szilikagél-lemezt, eluálószerként 5% etilacetátot tartalmazó kloroformot használunk. 340 mg terméket kapunk. Infravörös spektrum sávjai (CHC13): 4,76 ju (azid), 5,66 ju (0-laktám), 5,71 ju (észter). NMR spektrum sávjai (CDC13 tetrametilszilán belső standardtól lefelé számítva): 517 (1H), 492, 483, 472, 464 (4H), 435 (5H), 325 (1H), 308 (2H), 261 (1H), 229 (2H), 89 (3H) és 83 (3H) ciklus/másodperc. A kiindulási anyagként felhasznált 6fK4-nitro-benzilidénamino)-6a-hidroximetil-penicillánsav-benzilészter előállítása során a nyers terméket a következőképpen tisztítjuk: a nyers terméket vékony szilikagél-rétegen kromatografáljuk, eluálószerként 20% etilacetátot tartalmazó benzolt használunk. A terméket fluoreszcens indikátorral mutatjuk ki. A hosszú, illetve rövid hullámhosszú ultraibolya fényben egyaránt sötét színnel megjelenő sárga sávot elkülönítjük, és a terméket etilacetáttal leoldjuk. Tiszta 6/3-(4-nitro-benzilidénamino)-6a-hidroximetil-penicillánsav-benzilésztert kapunk. Infravörös spektrum sávjai (CHC13 ): 2,8-3,1 ju (OH), 5,65 ju (0-laktám), 5,72 ju (észter). NMR spektrum sávjai (CDC13 tetrametilszilán belső standardtól lefelé): éles szingulettek 532 és 338 0 ppm-nél (benzilidén- és C5 -protonok). 14. példa 6a-Metil-6/3-fenoxiacetamido-penicillánsav-15 -nátriumsó A. lépés: 6a-Jódmetil-6/3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter 83 mg 6a-jódmetil-6/3-(4-nitro-benzilidénamino)-20 -penicillánsav-benzilészterből a 13. példa A. lépésében ismertetett módon 54 mg 6a-jódmetil-6/J-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert állítunk elő. NMR spektrum sávjai (CDC13): 443-401 (komplex, UH, fő csúcsok: 435 és 414), 322 (1H), 307 25 (2H), 268 (2H), 265 (1H), 258, 248, 229, 218 (2H), és 82 (6H). B. lépés: 6a-Metil-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó 30 A 6a-jódmetil-6/J-fenoxiacetarnido-penicillánsav--benzilésztert palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és a felszabaduló sav megkötésére két ekvivalens nátriumhidrogénkarbonátot 35 használunk fel. A benzil-csoport lehasadásával együtt a jódmetil-csoport metil-csoporttá redukálódik. A terméket fagyasztva szárítjuk, majd a penicillánsavat felszabadítjuk, úgy, hogy a liofilizátum tömény vizes oldatát 0 C°-on híg foszfor-40 savval kezeljük. Az elegyet hideg etilacetáttal gyorsan extraháljuk. Ezzel a művelettel elkülönítjük a nátriumjodidot, és a szabad savat 60—80%-os hozammal kapjuk. A szabad sav NMR spektrumának sávjai (CDCI3, tetrametilszilán belső 45 standardtól lefelé számítva): 448-404 (komplex 10-11H, főcsúcs: 419), 325 (1H), 272 (2H), 265 (1H), 109 (3H), 90 (6H) ciklus/másodperc. A szabad savat egy ekvivalens nátriumhidrogénkarbonát oldatával elegyítjük, és az elegyet fa-5Q gyasztva szárítjuk. A nátriumsót kvantitatív hozammal kapjuk. NMR spektrum sávjai (D20, tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 450-408 (komplex 10H, főcsúcs: 421), 321 (1H), 278 (intenzív víz-csúcs, amely a PhOCH2 CO átfed), 55 252, (1H), 104 (3H) és 86 (6H) ciklus/másodperc. Az „A"lépésben kiindulási anyagként felhasznált 6a-jódmetil-60-(4-mtro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert a következőképpen állítjuk elő: 591 mg lítiumjodidot (Fluka-gyártmány) 4,3 ml 30 molekulaszitán szárított dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldathoz 300 mg 6a-(4-nitro-benzolszulfoniloxi-metil)-6/3-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilésztert adunk. Az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az azidometilw -analóg előállításánál ismertetett módon feldolgozzuk és tisztítjuk. 189 mg 6a-jódmetil-6/3-(4-nitro-13
