167333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamido- 6-szubsztituált-2,2-dimetil- penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

167333 23 24 át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyet igen kis nyomáson bepároljuk. A gumiszerű maradékot kevés kloroformban oldjuk, és az oldatot igen kis nyomáson bepároljuk. Az utóbbi műveletet megismételjük. A kapott terméket 1000 ju vastag szilikagél-lemezeken kromatografáljuk, fluoreszcens indikátor felhasználásával. A 4%-os etilacetátos kloroformmal végzett eluáláskor 0,41 Rf-értéknél mégjelenő sáv ultraibolya fényben rövid és hosszú hullámhosszuknál egyaránt észlelhető, és sötét sávot ad. Etilacetátos eluálással 104 mg 6ß-(4-nitro-benzilidenamino)-6a-acetoximetil-penicillánsav-benzilésztert különítünk el. NMR spektrum sávjai (CDC13,

tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 531 (IH), 504, 495, 474 (AB-q, 4H), 446 (5H), 334 (IH), 314 (2H), 289, 278, 274, 262 (AB-q, 2H), 265 (IH), 124 (3H), 92 (3H), 86 (3H). Infravörös spektrum sávjai (CHd3

): 5,64 és 5,72 M (karbonil). 62 mg porított 2,4-dinitro-fenilhidrazin, 59 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát, 1,0 ml abszolút etanol elegyét 20 percig keverjük. Ehhez az elegyhez 160 ml 6ß-(4-nitro-benzilidenamino)-6a-acetoximetü-penicillánsav-benzilészter 1 ml abszolút etanollal és 0,1 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrőlepényt 4—5-ször abszolút etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk, és a szilárd maradékot éterrel többször mossuk. A kapott 6a-acetoximetü-60-amino-penicillánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas só infravörös spektrumában (Nujol) 560 és 572/i-nál karbonil-sáv jelenik meg. NMR spektrum sávjai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 458, 450, 433, 425, (AB-q, 4H), 447 (5H), 332, (IH), 315 (2H), 278 (IH), 271 (széles, 2H), 138 (3H), 122 (3H), 94 (3H), 83, (3H), Hz. 75 mg dikálium-hidrogénfoszfát, 2 ml víz, 3,5 ml éter és 0,5 ml etilacetát elegyéhez 120 mg 6a-acetoximetil-6/J-amino-penicillánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót adunk, és az elegyet erélyesen rázzuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 2 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. A gumiszerű maradékot 1000/i vastag szilikagél-lemezen kromatografáljuk fluoreszcens indikátor felhasználásával. A 6a-acetoximetil-60-amino-penicillánsav-benzilészter sávját rövid és hosszú hullámhosszú ultraibolya fényben egyaránt azonosítjuk, majd a terméket etilacetáttal leoldjuk. A termék infravörös spektrumában (hígítatlan minta) a következő sávok jelennek meg: 2,95-3,05/1 (NH2

), 5,61

M (0-laktám), 5,72 n (észter). NMR spektrum sávjai (CDC13,

tetrametilszilán belső standardtól lefelé): 446 (5H), 324 (5H), 314 (2H), 269 (IH), 264 (széles, 2H), 124 (3H), 122 (nagyon széles, 2H), 96 (3H) és 86 (3H) Hz. 250 JU széles szilikagél-lemezen végzett kromatografálás során, eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát-benzol elegyet használva Rf=0,45 értéknél egyetlen folt jelenik meg. 12 Ha ezt a foltot elkülönítjük, és a terméket etilacetáttal leoldjuk, m/e 378 értéknél molekula-ion szerkezetet mutató vegyületet kapunk. 13. példa 6a-Arninometil-60-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó 10 A. lépés: 6a-Azidometil-6/J-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilészter. 132 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát, 137 mg 15 finoman elporított 2,4-dinitrofenil-hidrazin és 3 ml abszolút etanol elegyét 0,5 órán át keverjük. A szuszpenzióhoz 340 mg 6a-azidometil-6/3-(4-nitro-benzilidénamino)-penicillánsav-benzilészter 3 ml abszolút etanollal és 2 ml metilénkloriddal készített 20 szuszpenzióját adjuk, és a maradékot 3 ml etanollal bemossuk. A reakciókeveréket 0,8 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 25 éterrel mossuk. Sárga, kristályos termékként 6a-azidometil-6^-amino-penicillánsav-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sót kapunk. A termékhez jéghűtés és keverés közben 132 mg fenoxiacetilklorid 3 ml metilénkloriddal készített oldatát és 335 mg ká-30 liumhidrogénfoszfát 3 ml vízzel készített oldatát adjuk, az egyes oldatokat 2-2 ml vízzel, illetve metilénkloriddal bemossuk. A reakcióelegyet 20 percig 0C°-on erélyesen keverjük, majd 62 jul piridint adunk hozzá, és további 5 percig keverjük. 35 Az elegyet ülepedni hagyjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist 2 ml metilénkloriddal és 2 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 347 mg 40 gumiszerű nyers terméket kapunk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítunk. Adszorbensként 4 db lOOOju vastag, 20,3 x 20,3 cm méretű szilikagél-lemezeket használunk, míg eluálószerként 5% etilacetátot tartalmazó kloroformot 45 alkalmazunk. Ezzel az eljárással 282 mg 6a-azidometil-6jS-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert különítünk el. Infravörös spektrum sávjai (CHC13

): 2,9-3,1

ß (NH), 4,74 ju (azid), 5,60 p (ß-laktim), 5,72 JU 50 (észter), 5,92

ju (amid). NMR spektrum sávjai (CDCI3): 444-403 (komplex UH, fő csúcsok 436-nál és 415-nél), 327 (IH), 308 (2H), 269 (2H), 266 (IH), 241 (2H), 84 (3H) és 81 (3H). 55 B. lépés: 6a-Aminometil-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-nátriumsó A 6a-azidometil-6j3-fenoxiacetamido-penicillánsav-benzilésztert a 11. példában leírt módon pallá-60 dium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá. Ekkor a benzil-csoport lehasad, és egyidejűleg az azidometil-csoport aminometil-csoporttá redukálódik. A terméket lényegében kvantitatív hozammal kapjuk. NMR spektrum sávjai 65 (D2

0, tetrametilszilán belső standardtól lefelé szá-