167328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált (4-hidroxi- ciklopentil)-alkánsavak és származékaik előállítására
13 167328 14 különbözők lehetnek, és 1-6 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos hidroxialkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, 7-11 szénatomos fenilalkil- és az alkürészben hidroxilcsoportokkal szubsztituált 7—15 szénatomos fenilalkilcsoport lehetnek. A fenilcsoportok és az ilyen fenilalkilcsoportok fenilrészei adott esetben 1—6 szénatomot tartalmazó egy vagy két alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Az alkalmas aminők közé tartoznak azok is, amelyek az ammónia két hidrogénatomjának szénhidrogénlánccal való szubsztituálásával vezethetők le, ezeket a láncokat nitrogén-, oxigénvagy kénatom szakíthatja meg, és ezek az ammónia nitrogénatomjához végcsoportjukkal kapcsolódva ötvagy hattagú, nitrogént tartalmazó heterociklusos gyűrűt "alkotnak, ez a heterociklusos gyűrű adott esetben egy vagy két, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Az alkalmas aminkationokra példaképp megemlítjük a mono-, di- és trimetilammónium-, a mono-, di- és trietilammónium-, a mono-, di- és tripropilammónium-, a mono-, di- és triizopropilammónium, etil-dimetilammónium-, mono-, di- és tri-(2-hidroxi-etil)•ammónium-, etil-bisz-(2-hidroxi-etil)-ammónium-, butil-mono-(2-hidroxi-etil)-ammónium-, trisz-(hidroxi-metil)-metilammónium-, ciklohexilammónium-, benzilammónium-, benzil-dimetil-ammónium-, dibenzil-ammónium-, fenil-(2-hidroxi-etü)-ammónium-, piperidinium-, morfolinium-, pirrolídinium-, piperazinium-, 1-metil-piperidinium-, 4-etil-morfolinium-, 1-izopropil-pirrolidinium-, 1,4-dimetil-piperazinium-, 1-butil-piperidinium, 2-metil-piperidinium és l-etil-2--metil-piperidinium kationt. Az I általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel lehet a nem toxikus sókat előállítani, például úgy, hogy valamely I általános képletű vegyület (ebben a képletben R1 most hidrogénatomot jelent) sztöchiometrikus mennyiségét alkalmas bázissal, például alkálifémhidroxiddal vagy -karbonáttal, ammóniumhidroxiddal, ammóniával vagy egy aminnal alkalmas oldószerben, vagyis az alkálifémsók előállításakor vízben és az aminsók előállításakor vízben vagy izopropanolban reagáltatjuk. A sókat az oldat liofilizálásával, vagy ha a reakcióközegben a só eléggé oldhatatlan, szükség esetén az oldószer egy részének eltávolítása után, szűréssel különítjük el. Azoknak az I általános képletű vegyületeknek a sói, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, önmagukban is farmakológiailag hasznos vegyületek, de ezenkívül ezek a vegyületek az I általános képletű eredeti savak tisztítására is használhatók, például úgy, hogy a só és az eredeti sav vizben, vagy szerves oldószerben való oldhatósági különbségét a szakértő által jól ismert módszerek alkalmazásával hasznosítjuk. Az I általános képletű eredeti sav a sóból ismert módszerekkel, például ásványi sav, adott esetben híg sósav hozzáadásával visszanyerhető. Ha ebben a leírásban az I általános képletű vegyületekre hivatkozunk, mindenkor,* ha a szöveg értelme megengedi, beleértjük azoknak az I általános képletű vegyületeknek az említett sóit is, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent. A szakértő előtt nyüvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületeknek az említett aszimmetrikus szénatomokból eredő izomer alakjai ismert módszerekkel elkülöníthetők, például a diasztereo-5 izomer alakok kromatografálással oldatból vagy gőzfázisból való szelektív adszorpció révén, alkalmas adszorbenseken elválaszthatók. Azoknak az I általános képletű savaknak, amelyek képletében R1 hidrogénatomot jelent, az enantiomer alakjait úgy 10 különíthetjük el, hogy optikailag aktív bázissal sót képezünk, majd a kapott diasztereoizomer-párt például alkalmas oldószerből frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és az I általános képletű enantiomer savakat elkülönítetten visszanyerjük. 15 A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők: (l)azok az I általános képletű vegyületek, 20 amelyek képletében A metiléncsoportot, B hidroximetiléncsoportot, X etiléncsoportot és Y hidroximetiléncsoportot jelent, (2) azok az I általános képletű vegyületek, 25 amelyek képletében A karbonii- vagy hidroximetiléncsoportot, B metiléncsoportot, X transz-viniléncsoportot és Y hidroximetiléncsoportot jelent, vagy amikor A karbonilcsoportot jelent, akkor Y is karbonilcsoportot jelent, 30 (3) azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 hidrogénatomot vagy metilvagy etilcsoportot jelent, és 35 (4) azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 hidrogénatomot, R 3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R4 propil-, butil- vagy hexilcsoportot jelent. 40 Különösen előnyös vegyületek a következők: a 7-[3,4-dihidroxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentil]-heptánsav és metil- és etilésztere, valamint nátriumsója, 45 a 7-[2,3-dihidroxi-5-(3-hidroxi-alk-1 -enil)-ciklopentilj-heptánsavak, ebben az említett alk-1-enil-rész okt-1-enil-, hept-1-enil, dec-1-enil- vagy 4-metil-okt-l-enil-csoportot 50 jelent, és a 7-[3-hidroxi-2-oxo-5<3-oxo-okt-l -enil)-ciklopentil]-heptánsav. 55 A találmány szerinti eljárással előállítható új prosztaglandin-analógokhoz kémiai szerkezet tekintetében hasonló 9/3, 150-dihidroxi-13-proszténsav szintézisét a 3 432 541 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás közli. A találmány 60 szerinti eljárással előállítható, 10-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek a prosztaglandinok új osztályát alkotják. A következő példák a találmány szerinti új vegyületek előállítását szemléltetik. A hőmérsékleti 65 adatokat Celsius-fokban közöljük. 7
