167293. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfanilamidok előállítására

167293 3 4 rehajthatjuk, pl. savval katalizált alkoholízissel (előnyösen sósavas metanollal). Eljárásunk c) változata szerint a (IV) általános képletű vegyületben levő nitro-csoportot pl. katalitikus hidrogénezéssel redukálhatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely RO-csoporttal helyettesített karbamidot ß, /?-dietoxi-propionsavészterrel történő reagáltatással 1-RO-uracillá alakítunk, majd a kapott uracil-származék 4-helyzetébe kilépő csoportot viszünk be. R' helyére kilépő csoportként klóratomot pl. oly módon vihetünk be, hogy az uracil-származékot tionilkloriddal kezeikük. A kapott l-RO-4-klór-uracil-származékot valamely trialkilaminnal történő kezeléssel (II) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, melyben R' jelentése kvaterner ammónium-csoport. Az R' helyén kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása esetén a megfelelő 4-klór-uracilt nátriummal és a beviendő alkoxi-csoportnak megfelelő alkanollal kezeljük. Az R' helyén kis szénatomszámú alkiltio-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő 4-tio-uracilokból alkilezéssel (pl. metiljodiddal nátriummetilát jelenlétében, vízmentes metanolban) állíthatjuk elő. A 4-tio-uracilokat az uracilokból foszforpentaszulfiddal piridinben állíthatjuk elő. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket az a) el járás változattal analóg módon állíthatjuk elő azzal a változtatással, hogy szulfanilamid helyett p-acilamino- vagy p-nitro-benzolszulfonamidot alkalmazunk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely aktivált szulfonsav-komponenst [pl. egy azolidot, különösen egy (V) általános képletű imidazolidot, (ahol R" jelentése nitro- vagy acilamino-csoport] egy (VI) általános képletű citozin-származékkal (ahol R jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon reagáltatunk. Az (V) általános képletű imidazolidokat pl. a megfelelő szabad szulfonsav és N,N'-karbonil-diimidazol reakciójával állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek kemoterápiás szerek és különösen bakteriális fertőzések ellen alkalmazhatók. Az R helyén etil-, propil- és n-butilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek pl. in vitro kísérletekben Staphylococcus aureus és Escherichia coli ellen 1—10 y/ml koncentrációiban bakteriosztatikus hatást mutatnak. A fenti vegyületek CD50 értéke egéren Streptococcus haemolyticus-sal történő szisztémás fertőzés esetében orális adagolás mellett kb. 20 mg/kg. Az LD50 érték egéren orális adagolás mellett 5 g/kg. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonysága a szulfonamid-típusú kemoterápiás szerek jólismert hatásának felel meg. Közismert, hogy szulfonamidok esetében a baktériumok ismert rezisztencia-kialakulásának megakadályozása céljából állandóan bővülő választékra és új származékokra van szükség. Találmányunk a fenti szükségletet elégíti ki és a gyógyszerkincset gazdagítja. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutan vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-5 sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony alakban (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) for-10 nullázhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 15 1. példa 25 g szulfanilamid-nátriumot és 25 g acetamidot homogén porrá dörzsölünk el, majd 140—150 C°-ra melegítjük. Átlátszó, világos-sötétbarna oldat kép-20 ződik. Ezután 90 C°-ra hűtjük, majd 7,6 g 1-propoxi-4-dimetilamino-2(lH)-pirimidon-metokloridot adunk kis részletekben hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át forrásban levő vízfürdőn melegítjük, majd 100 ml vízben felvesszük és jéghűtés közben szén-25 dioxidot vezetünk be. Amikor pH = 8—9 értéket elértük, a csapadékot leszűrjük és a szűrletbe hűtés közben ismét széndioxidot vezetünk. A kapott oldathoz szenet adunk és több órán át keverjük. Ezután leszűrjük és tömény sósavval pH = 4 ér-30 tékre savanyítjuk. A kezdetben olajosan kiváló terméket oly módon kristályosítjuk, hogy rövid ideig 50—60 C°-on melegítjük, majd lehűtjük. A terméket tisztítás céljából nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd az oldatot aktív szénnel tisz-35 títjuk és megsavanyítjuk. A terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. A kapott ^-(l-propoxi-l^-dihidro-2-oxo-4-pirimidinil)-szulfanilamid 144— 146 C°-on olvad. Kitermelés: 4,5 g. A kiindulási anyagként felhasznált pirimidin-40 származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,3 g nátrium és 75 ml vízmentes etanol oldatához szobahőmérsékleten 6 g N-propoxi-karbamidot és 10,5 g ß, /S-dietoxi-propionsavetilésztert adunk. Az oldatot 3 órán át 20—25 C°-on állni hagyjuk, 45 majd 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 30 ml vízben felvesszük és jéghűtés közben sósavval óvatosan pH = 3 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot metanolból átkristályosít-50 juk. A kapott 1-propoxi-uracil 112—113 C°-on olvad. 8,5 g 1-propoxi-uracil, 100 ml tionilklorid és 5 csepp dimetilformamid elegyét egy éjjelen át főzzük. A tionilkloridot ledesztilláljuk, az olajos mara-55 dékot 2X 30 ml vízmentes benzollal elegyítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott klór-pirimidint 100 ml vízmentes benzolban felvesszük, az oldatot leszűrjük, majd fölös mennyiségű benzolos trimetilamin-oldattal elegyítjük. A kvaterner só kiválik. 60 Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd 100 ml vízmentes éterrel elegyítjük és további 2 órán át állni hagyjuk. A kvaterner sót leszűrjük és vákuum-exszikkátorban szárítjuk. A további átalakításokhoz a kapott nyersterméket 65 használjuk fel. 2